Asociación entre la Despolarización Gabaérgica y las Crisis Epilépticas

• TITULO : Asociación entre la Despolarización Gabaérgica y las Crisis Epilépticas
• AUTOR : Khazipov R, Valeeva G, Khalilov I
• TITULO ORIGINAL : Depolarizing GABA and Developmental Epilepsies
• CITA : CNS Neuroscience & Therapeutics 21(2): 83-91, Feb 2015
• MICRO : La despolarización gabaérgica contribuye al aumento de la excitabilidad de las redes neuronales inmaduras, en tanto que la acumulación intracelular de cloruros generada por las crisis epilépticas repetitivas incrementa la excitación gabaérgica y contribuye a la aparición de convulsiones.

Introducción y objetivos

El sistema gabaérgico es el principal encargado de la neurotransmisión inhibitoria cerebral. Su influencia sobre las redes neuronales se asocia con la prevención de la generación y la propagación de la actividad paroxismal. De hecho, la mayoría de las drogas antiepilépticas (DAE) empleadas en la actualidad aumentan las funciones gabaérgicas. No obstante, en neuronas inmaduras, el ácido gammaaminobutírico (GABA) tiene un efecto despolarizador y excitatorio. Asimismo, se observaron efectos paradójicos del GABA en neuronas del hipocampo de pacientes epilépticos adultos.

La presente revisión se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la función despolarizante del GABA y su relación con las epilepsias que tienen lugar durante la maduración. Con dicho fin se analizaron los datos obtenidos en animales de experimentación en período neonatal.

Cuestiones generales sobre la despolarización gabaérgica

¿Por qué el GABA despolariza las neuronas inmaduras?

La acción despolarizante del GABA sobre las neuronas en período de maduración se vincula con la concentración elevada de cloruros a nivel intracelular que resulta del perfil de expresión los transportadores de membrana. Dicho perfil genera un predominio del ingreso de cloruros dentro de la neurona, una corriente positiva a través de los receptores GABA-A y una despolarización resultante del egreso de iones con carga negativa. Si bien la inhibición de los transportadores de cloruros generada por el antagonista bumetanida puede disminuir la acción despolarizante del GABA, existen mecanismos alternativos que mantienen la despolarización. Es posible que la disminución de la concentración intracelular de cloruros asociada con la maduración sea generada por el aumento de aniones impermeables intracitoplasmáticos y proteoglucanos de la matriz extracelular.

¿Excitación es sinónimo de despolarización?

Un neurotransmisor excitatorio es aquel que puede generar potenciales de acción postsinápticos. Esto sucede cuando la conductancia activada por el neurotransmisor es más positiva que el umbral del potencial de acción (PA) o cuando la despolarización activa conductancias que despolarizan aun más la neurona y alcanzan el umbral PA. Este último caso tiene lugar en las neuronas gabaérgicas inmaduras, donde los potenciales de acción postsinápticos son desencadenados por la persistencia de las corrientes de sodio. No obstante, a medida que avanza la edad disminuye la proporción de células con respuestas gabaérgicas excitatorias. Estos mecanismos también se observaron en neuronas adultas.

¿Existen diferencias entre la excitación provocada por el GABA y el glutamato?

El GABA tiene un poder excitatorio muy inferior en comparación con el glutamato. Esto resulta en una probabilidad menor de desencadenar un potencial de acción y se observa en neuronas neonatales. En general, las respuestas gabaérgicas despolarizantes requieren la amplificación generada por la persistencia de la conductancia al sodio con el fin de alcanzar el umbral PA. El reclutamiento de este mecanismo explica el retraso para la aparición del potencial de acción. Dicho retraso disminuye ante el aumento de la concentración intracelular de cloruros.

¿Qué es la inhibición por derivación?

Dado que la activación de los receptores GABA-A aumenta la conductancia de membrana, los cambios de voltaje generados por otras corrientes disminuirán en forma proporcional al aumento de dicha conductancia. Este mecanismo de derivación se relaciona con los efectos inhibitorios de la despolarización provocada por el GABA. Además, la despolarización gabaérgica puede activar los canales de potasio dependientes de voltaje e inactivar los canales de sodio dependientes de voltaje, con lo cual disminuirá la excitabilidad celular. Esto contribuye a las acciones inhibitorias de despolarización gabaérgica. La inhibición gabaérgica por derivación previene la actividad paroxismal en el cerebro inmaduro. En consecuencia, puede indicarse que el GABA tiene un efecto dual a nivel de las redes neuronales en desarrollo. Mientras que la despolarización es importante para generar potenciales de acción gigantes, la excitación y la derivación disminuyen la sincronización neuronal y la propagación de los potenciales de acción. La inhibición por derivación es eliminada mediante el bloqueo de los receptores GABA-A, con la consiguiente aparición de una actividad neuronal de tipo epiléptica en las redes corticales neonatales.

¿La despolarización provocada por el GABA es generada por el trauma neuronal?

Según los resultados obtenidos por diferentes autores, las neuronas pueden adquirir un fenotipo gabaérgico excitatorio secundario a diferentes tipos de trauma como la transección de las neuritas. En consecuencia, es posible que la acción excitatoria del GABA observada en neuronas inmaduras no refleje un fenómeno fisiológico sino una característica madurativa posterior al trauma. De acuerdo con la información disponible, puede concluirse que las acciones despolarizantes/excitatorias del GABA durante la maduración neuronal se relacionan con mecanismos específicos. En segundo lugar, durante el trauma neuronal se observa un mecanismo relacionado con el aumento de cloruros intracelulares.

¿Existe una excitación gabaérgica a nivel de la corteza inmadura in vivo?

La evaluación de las acciones fisiológicas del GABA sobre las neuronas corticales inmaduras in vivo aún es insuficiente. Lo mismo se observa al evaluar el papel de la despolarización gabaérgica sobre la maduración cerebral. Las técnicas necesarias para realizar dichas evaluaciones no deberían modificar el potencial de membrana en reposo ni la concentración intracelular de cloruros. De acuerdo con los datos existentes, puede indicarse que las acciones despolarizantes y excitatorias tempranas del GABA no se relacionan con el trauma neuronal generado durante la preparación de los tejidos. No obstante, el daño generado durante la preparación tisular puede generar la adquisición de un fenotipo gabaérgico excitatorio en las neuronas ubicadas en la superficie de las muestras evaluadas. De todos modos, las acciones del GABA in vivo sobre las neuronas corticales inmaduras no se conocen con precisión.

Despolarización gabaérgica y crisis epilépticas neonatales

La despolarización gabaérgica afecta la excitabilidad de las redes neuronales incipientes y favorece la generación de determinados patrones de actividad además de modificar la susceptibilidad ante la aparición de crisis epilépticas y la acción de las drogas que actúan sobre el sistema gabaérgico.

¿La despolarización gabaérgica contribuye con la aparición de crisis epilépticas en el cerebro inmaduro?

Es sabido que la inmadurez cerebral favorece la aparición de crisis epilépticas. Esta susceptibilidad podría vincularse con la despolarización gabaérgica. A propósito, se halló una correlación madurativa notoria entre los efectos gabaérgicos de despolarización y excitación y la susceptibilidad ante la aparición de crisis. En segundo lugar, el bloqueo de los receptores GABA-A inhibe las crisis o las transforma a un patrón de tipo interictal. Además, la disminución de la concentración intracelular de cloruros puede aliviar o inhibir las crisis, en tanto que los moduladores alostéricos positivos de dichos receptores las agravan. El efecto de la disminución de la concentración intracelular de cloruros se observó en diferentes modelos.

Las drogas que aumentan la conductancia del receptor GABA-A, como las benzodiazepinas y los barbitúricos, tienen un efecto anticonvulsivo en presencia de niveles fisiológicos elevados de cloruros intracelulares. No obstante, dicho efecto no se observa o, peor aún, es reemplazado por una acción proconvulsiva, ante el aumento excesivo de la concentración intracelular de cloruros. De acuerdo con lo antedicho el efecto anticonvulsivo sería óptimo ante el tratamiento con fenobarbital, que aumenta la función del receptor GABA-A, en combinación con la bumetanida, que disminuye la concentración intracelular de cloruros.

La información disponible permite indicar que la despolarización gabaérgica contribuye con el aumento de la excitabilidad de las redes neuronales inmaduras. En segundo lugar, la acumulación intracelular de cloruros generada por las crisis epilépticas repetitivas aumenta la excitación gabaérgica y contribuye con la aparición de convulsiones. Finalmente, la disminución de la concentración intracelular de cloruros podría ser una estrategia terapéutica adecuada para el tratamiento de las crisis epilépticas neonatales.

Especialidad: Bibliografía - Neurología