Aspectos Básicos de los Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina

• AUTOR : Patchett A, Harris E, Hirschman R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A New Class of Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors
• CITA : Nature 288280-283, Nov 1980
• MICRO : Se describe la creación de compuestos capaces de inhibir la enzima convertidora de angiotensina y se los compara con las propiedades bioquímicas del captopril en términos de potencia y mecanismo de acción.

Introducción

En la década del 80 existía gran atención focalizada sobre la relación del sistema renina-angiotensina con los mecanismos que regulan la presión arterial y la función renal. El presente artículo es una reseña breve de los aspectos más importantes del diseño de los complejos N-carboximetil-dipéptidos con diferentes sustitutos en sus cadenas laterales (R) capaces de inhibir la enzima convertidora de angiotensina (ECA) en su estado de transición.

El perfil biológico de los compuestos se estudió en ratas y perros mediante la capacidad de antagonizar la respuesta vasotensora de la angiotensina I. Se demostraron respuestas inhibitorias importantes con bajas concentraciones (2.3 µg/kg) luego de la administración por vía intravenosa (IV) y, a su vez, se probó buena actividad cuando fueron suministrados por vía oral (VO) en perros, además de una duración de acción de por lo menos 6 horas después de la administración de dosis de 0.3 mg/kg. Debido a su acción prolongada y aparente especificidad, estas drogas parecían útiles en el tratamiento de la hipertensión arterial.

La ECA genera angiotensina II -una sustancia con potente actividad vasoconstrictora- al remover el dipéptido C-terminal de la angiotensina I. Al mismo tiempo, inactiva una sustancia con propiedades vasodilatadoras llamada bradicinina.

En los años ochenta ya existían pruebas clínicas que demostraban las propiedades antihipertensivas del captopril administrado por VO y también se conocían los efectos adversos que acompañan su uso (rash y pérdida del gusto), que desaparecen con la interrupción o la disminución de la dosis del fármaco. A raíz de ello, los autores del presente estudio crearon potentes inhibidores con propiedades quelantes débiles y carentes de las funciones del mercapto. Se sintetizaron más de 200 compuestos derivados de la estructura patrón N-carboximetil-dipéptido para explorar los requerimientos para lograr mayor fijación entre el agente inhibidor y la enzima. Hallaron que los aminoácidos cíclicos como la prolina le confieren al extremo C-terminal del dipéptido elevada actividad. En relación con la especificidad enzimática, los aminoácidos localizados en la penúltima posición del extremo carboxilo terminal no demostraron buena capacidad inhibitoria.

El mecanismo de acción mediante la quelación del cinc fue descartado, dado que se corroboró in vitro que la actividad de estos compuestos no lo modifica. En cambio, se estima que el mecanismo de acción estaría dado por inhibición competitiva. Existe una marcada reducción de la potencia inhibitoria tras el reemplazo del NH por un grupo CH2. Este concepto respalda los datos que verifican la importancia de la ubicación del NH en su sitio correspondiente dentro del sustrato enzimático.

Los autores sugirieron que los inhibidores creados en este estudio fueran catalogados como inhibidores del estado de transición. La geometría similar a este estado puede obtenerse mediante la presencia de grupos CHCO2H, NH y R en el sitio de unión débil con el CONH. En la década del 80 aún quedaba pendiente determinar si el NH está protonado cuando se une a la enzima y, si de esta forma, contribuye con interacciones electroestáticas.

Los compuestos fueron analizados por su capacidad de antagonizar el efecto vasotensor de la angiotensina I-IV en perros y ratas. Todos los agentes fueron comparados con el captopril. Tres de ellos tuvieron importante actividad -tanto en ratas como en perros- por vía IV y VO y denotaron una larga duración de acción.

Como se ha expuesto anteriormente, muchas investigaciones sobre el sistema renina-angiotensina se estaban llevando a cabo cuando se publicó este artículo. Uno de ellos, por ejemplo, analizó si los inhibidores, sin las funciones del mercapto, como los desarrollados por los investigadores de este trabajo, mostraban mayores ventajas en términos de efectos adversos.

En los compuestos diseñados se creó una estructura geométrica tetraédrica con grupos NH, CO2H y R a nivel del sitio de unión con el grupo amida. La energía contenida en estas uniones reemplaza la interacción entre el cinc y los grupos sulfhidrilos, característica del captopril. Además, los autores consideraron que el diseño de estos compuestos podría tener consecuencias en el desarrollo de futuros inhibidores de otras enzimas.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología