Aspectos Clínicos sobre el Uso de Regorafenib en el Tratamiento de Pacientes con Cáncer Colorrectal Avanzado

• TITULO : Aspectos Clínicos sobre el Uso de Regorafenib en el Tratamiento de Pacientes con Cáncer Colorrectal Avanzado
• AUTOR : Sastre J, Argilés G, Pericay C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical Management of Regorafenib in the Treatment of Patients With Advanced Colorectal Cancer
• CITA : Clinical & Translational Oncology 16(11): 942-953, Nov 2014
• MICRO : El regorafenib, un inhibidor multiquinasa, puede ser considerado como nuevo estándar de tratamiento para el cáncer colorrectal metastásico. No obstante, su uso ha sido asociado con numerosos efectos adversos que deben ser detectados tempranamente con el fin de poder abordarlos de manera oportuna.

Introducción

El cáncer colorrectal es uno de los tumores más frecuentes en todo el mundo; el 50% de los pacientes que lo presentan tienen metástasis durante su evolución. El tratamiento estándar del cáncer colorrectal metastásico (CCRm) incluye quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, así como anticuerpos monoclonales (bevacizumab, cetuximab y panitumumab) y proteínas de fusión recombinantes (aflibercept). Sin embargo, aún se requieren opciones adicionales para aquellos casos que no responden a las terapias convencionales.

El regorafenib es un inhibidor multiquinasa que se administra por vía oral. La droga actúa sobre las vías de señalización celular involucradas en la oncogénesis y la progresión de la enfermedad. Ejerce, además, efectos sobre la señalización del estroma, la que interviene en el mantenimiento del microambiente tumoral.

La administración de regorafenib ha obtenido resultados favorables en modelos preclínicos y en ensayos en fase I. La dosis recomendada es de 160 mg/día por 3 semanas, seguidas de una semana sin tratamiento. Aunque se ha demostrado que el fármaco genera beneficios sobre la supervivencia de los pacientes con CCRm, hay que tener presente que su uso ha sido asociado con eventos adversos (EA) importantes que pueden llevar a la interrupción del tratamiento. No obstante, a diferencia de los EA vinculados con la quimioterapia, que son acumulativos, los que se asocian con regorafenib, si se enfocan en forma adecuada, pueden resolverse en las primeras 8 semanas de tratamiento.

El presente trabajo aborda aspectos clave acerca del uso de regorafenib en la práctica clínica, tales como dosificación, seguimiento del paciente y enfoque de los EA más frecuentes.

  

Eficacia y seguridad del regorafenib en pacientes con CCRm

El regorafenib ha sido aprobado en Estados Unidos y Europa para ser utilizado en pacientes adultos con CCRm que han sufrido progresión de la enfermedad a pesar de la aplicación de terapias convencionales. La información disponible sobre el tema se basa en dos ensayos clínicos, denominados CORRECT y CONSIGN.

El estudio CORRECT es un estudio en fase III, multicéntrico, aleatorizado y controlado con placebo, que incluyó 760 pacientes con CCRm tratado previamente, los cuales fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir regorafenib (n = 505) o placebo (n = 255). El criterio principal de valoración, es decir, la supervivencia global, arrojó una diferencia significativa a favor del grupo que recibió regorafenib (6.4 vs. 5.0 meses; hazard ratio [HR]: 0.77; intervalo de confianza [IC] 95%: 0.64 a 0.94; p = 0.0052). Asimismo, la supervivencia libre de progresión resultó ser significativamente mayor con regorafenib (1.9 vs. 1.7 meses; HR: 0.49; IC 95%: 0.42 a 0.58; p = 0.0001), al igual que la tasa de control de la enfermedad, que también fue significativamente mayor en pacientes tratados con regorafenib (41%) que en los del grupo placebo (15%). El perfil de seguridad del fármaco coincidió con lo informado previamente; los EA más frecuentes fueron: reacciones cutáneas en manos y pies, fatiga, diarrea, hipertensión arterial y otras reacciones dermatológicas. La mayor parte de los EA ocurrieron al comienzo del tratamiento y fueron tratados mediante reducción o modificación de la dosis. No se hallaron diferencias significativas en relación con los cambios en la calidad de vida entre los pacientes de ambos grupos. Los autores concluyen que el regorafenib podría ser considerado como una nueva terapia estándar para el abordaje de pacientes con CCRm tratado previamente; no obstante, aún se requieren normativas más claras sobre el uso de este fármaco, con el fin de optimizar la relación riesgo/beneficio.

Por su parte, el ensayo CONSIGN es un estudio en fase IIIb, prospectivo, de intervención, abierto, multicéntrico y de grupo único. Su objetivo consiste en evaluar el efecto de regorafenib en pacientes con CCRm luego del fracaso de la terapia estándar y que no cuentan con otra opción terapéutica, además de recoger información adicional acerca de la seguridad de la droga en ese grupo de individuos. Los resultados del estudio aún no han sido publicados.

 

Incidencia y abordaje de los efectos adversos más comúnmente asociados con regorafenib

La fatiga parece ser el EA más comúnmente asociado con el regorafenib, y aparece en forma precoz en el curso del tratamiento. El estudio CORRECT informó una incidencia de fatiga de grados 1, 2 y 3 del 19%, 18% y 7%, respectivamente, durante el primer ciclo de tratamiento. La incidencia de este EA parece estabilizarse entre el séptimo y el octavo ciclo, momento en que estuvo presente en el 10% de los pacientes. La fatiga de grado 2 y 3 afecta notablemente la calidad de vida, por lo que se deben tomar medidas para contrarrestarla, tales como reducir la dosis, administrar medicación concomitante e, incluso, interrumpir el tratamiento en casos de fatiga grave. También se debe prestar especial atención a otras posibles causas de fatiga, con el fin de iniciar el tratamiento adecuado.

La eritrodisestesia palmoplantar (EPP) es un trastorno que se caracteriza por enrojecimiento, malestar, inflamación y sensación de hormigueo en palmas y plantas, y se manifiesta con lesiones hiperqueratósicas, generalmente dolorosas, que suelen estar rodeadas de regiones eritematosas. El estudio CORRECT informó una incidencia del 47% para la EPP de cualquier grado; específicamente, la EPP de tercer grado alcanzó una incidencia del 17%. Las lesiones aparecen generalmente durante las primeras 2 a 4 semanas de tratamiento y afectan notablemente la calidad de vida de los pacientes. En toda persona medicada con regorafenib se debe vigilar semanalmente la aparición de EPP durante los primeros dos ciclos, y cada 4 semanas en los ciclos sucesivos. La detección precoz es clave para prevenir el empeoramiento de esta complicación.

Además, el estudio CORRECT ha informado una incidencia de diarrea del 34% en pacientes con CCRm tratados con regorafenib; en el 7% se trataba de diarrea de grados 3 y 4. La incidencia de diarrea de grados 3 y 4 inducida por regorafenib parece ser más elevada que la observada en sujetos tratados con otros fármacos (cetuximab: 1.7%) o con otros regímenes antineoplásicos comúnmente utilizados. El tratamiento de este EA (dieta antidiarreica, rehidratación oral, drogas antidiarreicas), constituye un aspecto importante en el abordaje de los pacientes que reciben esta medicación. El fármaco puede incluso ser suspendido hasta la recuperación del paciente, para luego restaurar el tratamiento con una dosis menor.

La anorexia también es un síntoma frecuente en pacientes con CCRm tratados con regorafenib. En el estudio CORRECT se informó una incidencia de anorexia del 30% entre los individuos tratados con regorafenib, en comparación con un 15% en el grupo placebo. No obstante, no se informaron diferencias entre los grupos respecto de los pacientes con anorexia de grado 3. Además, el 14% de aquellos que recibieron el fármaco presentaban pérdida de peso, en comparación con tan sólo el 2% en el grupo placebo. Por lo tanto, se debe indagar acerca del apetito del paciente en cada consulta de seguimiento, y el peso corporal debe ser vigilado en cada ciclo de tratamiento con el fin de tomar las medidas adecuadas de manera oportuna.

La hipertensión arterial es frecuente en pacientes tratados con regorafenib, aunque este efecto no es acumulativo. La incidencia global de hipertensión arterial en el estudio CORRECT fue del 28% en sujetos que recibían este fármaco y del 6% en el grupo placebo. La incidencia de hipertensión arterial de grado 3 fue del 7% y 1%, respectivamente. Los ensayos llevados a cabo con otros inhibidores de la tirosina quinasa han demostrado tasas similares o mayores. Este EA aparece con mayor frecuencia durante los dos primeros ciclos de tratamiento con regorafenib, y suele controlarse en los ciclos sucesivos. Una vez iniciada la terapia, se recomienda controlar la presión arterial dos veces por semana durante las primeras dos semanas, y luego, una vez por semana. En la mayoría de los casos, la hipertensión arterial suele ser leve a moderada. Su detección precoz permite un abordaje fácil con medicación antihipertensiva.

La mucositis es el tipo de toxicidad asociada con el tratamiento para el cáncer que más comúnmente afecta la calidad de vida. La tasa de reemplazo epitelial elevada vuelve a la mucosa vulnerable al daño causado por agentes antineoplásicos. Este cuadro se acompaña de atrofia del tejido epitelial, con eritema, edema, sensación de sequedad y quemazón en la cavidad oral y odinofagia. La mucositis de grado 2 o superior se presenta con dolor capaz de interferir con la ingesta oral, lo que puede llevar a deshidratación y pérdida de peso. La incidencia de mucositis en el ensayo CORRECT fue del 27% para el grupo de tratamiento y del 4% para el grupo placebo. Los factores de riesgo involucrados en la aparición de este EA incluyen la edad (a menor edad, mayor toxicidad), la higiene bucal deficiente, el mal estado nutricional y la localización del tumor (peor en tumores de cabeza y cuello). Se deben tener presentes estos factores de riesgo para evitar la aparición de esta complicación. La profilaxis incluye mantener una higiene bucal adecuada, realizar la consulta oportuna con el odontólogo y evitar alimentos y bebidas calientes, ácidos o picantes. Otras opciones para prevenir esta complicación incluye el uso de geles que cubren la mucosa y la protegen de los elementos nocivos, así como el empleo de analgésicos y antiinflamatorios locales y sistémicos. Con respecto al tratamiento, se recomienda implementar dietas de alto contenido proteico y mantener una hidratación adecuada, además de modificar la dosis del fármaco y, en caso de ser necesario, interrumpir la terapia; en casos graves, puede requerirse nutrición enteral o parenteral.

Otro EA a tener en cuenta asociado con el tratamiento con regorafenib son las erupciones cutáneas, que se acompañan de fotosensibilidad, eritema, piel seca y prurito. En el estudio CORRECT, el 26% de los participantes tratados con el fármaco en estudio presentaban este EA, y en el 6% era de grado 3. También en este caso, la reacción aparece tempranamente, durante los dos primeros ciclos, y su incidencia se estabiliza con el tiempo. Es de destacar que este efecto es más frecuente en mujeres de entre 40 y 60 años. Su aparición debe vigilarse cada semana durante los primeros dos ciclos, y cada 4 semanas en los ciclos sucesivos. Como medidas profilácticas se encuentra el uso de emolientes y jabones neutros, evitar las temperaturas extremas y la exposición directa a la luz solar. El tratamiento se basa en antihistamínicos y corticoides tópicos por corto tiempo.

Por último, las alteraciones metabólicas relacionadas con el tratamiento con regorafenib incluyen hipotiroidismo, hipofosfatemia y alteraciones en las enzimas hepáticas y pancreáticas. El hipotiroidismo, efecto observado con otros inhibidores de la tirosinquinasa, suele ser leve, raramente sintomático y fácilmente tratable con reemplazo hormonal, en caso de ser necesario. La hipofosfatemia, cuyos síntomas incluyen debilidad, cansancio y dolor musculoesquelético, suele deberse a diarrea o a un aumento de la eliminación renal de fosfatos. El tratamiento consiste en la administración de fosfato por vía oral, ya sea con la dieta o mediante suplementos dietarios, aunque en casos graves podría requerirse la administración de fosfato intravenoso. Por último, los niveles de enzimas hepáticas y bilirrubina deben controlarse al menos cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento, y luego mensualmente, dado que el tratamiento con regorafenib ha sido asociado con un incremento en sus valores. También se han informado casos de elevación de los niveles de lipasa y amilasa, por lo que se recomienda analizar su concentración, particularmente en pacientes con dolor abdominal.

 

Conclusiones y recomendaciones para la práctica clínica

El regorafenib, en dosis de 160 mg/día por vía oral, administrado durante 21 días cada 4 semanas, constituye un tratamiento activo que incrementa la supervivencia en pacientes con CCRm en los que han fracasado otras terapias convencionales.

La selección de pacientes a ser tratados con regorafenib es de suma importancia. Estos deben cumplir con los siguientes criterios: ECOG = 0-1, ausencia de hipertensión arterial mal controlada, ausencia de enfermedad cardiovascular grave en los últimos 6 meses y funciones renal, hepática y de médula ósea adecuadas. Durante los primeros días o semanas de tratamiento se debe prestar especial atención a la aparición de hipertensión arterial, astenia, EPP, erupciones cutáneas, mucositis o aumento anormal de las enzimas hepáticas. Estos signos pueden empeorar progresivamente si no se toman las medidas apropiadas. Por lo tanto, los pacientes medicados con regorafenib deben ser examinados semanalmente durante los primeros dos ciclos de tratamiento, y luego, de forma mensual. Con el fin de reducir la toxicidad de la droga, se puede disminuir la dosis a 120 mg/día e, incluso, si fuera necesario, a 80 mg/día. En algunos casos podría requerirse la interrupción del tratamiento. Asimismo, se pueden tomar medidas profilácticas para reducir la toxicidad, tales como usar jabón neutro y cremas hidratantes para la piel o mantener una higiene bucal adecuada.

En conclusión, el regorafenib debería ser considerado como un nuevo estándar en el tratamiento del CCRm en etapa terminal, siempre y cuando se tenga presente su perfil de seguridad y el abordaje de la toxicidad asociada con el fármaco.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología