Aspectos Farmacotóxicos de la Levosulpirida

• AUTOR : Rossi F, Forgione A.
• TITULO ORIGINAL : Pharmacotoxicological Aspects of Levosulpiride
• CITA : Pharmacological Research 31(2):81-94, Feb 1995
• MICRO : La levosulpirida comparte muchas características con los neurolépticos clásicos, aunque exhibe propiedades únicas que hacen de ella un antipsicótico atípico.

Introducción

La levosulpirida es el enantiómero levógiro de la sulpirida, una benzamida sustituta de amplio uso clínico en Europa y el resto del mundo. Este fármaco es un inhibidor selectivo de los receptores D2 del sistema nervioso central (SNC) y del tracto gastrointestinal. El enantiómero levógiro es el biológicamente activo, según se desprende de una variedad de estudios llevados a cabo en animales y seres humanos.

La levosulpirida se indica como una droga antipsicótica, antidepresiva, antiemética y antidispéptica, y también para el tratamiento de los trastornos somatoformes. Si bien el fármaco comparte muchas de las características de los neurolépticos típicos, posee algunas propiedades únicas que hacen de él un agente neuroléptico atípico.

Desde el desarrollo de la sulpirida en Francia en 1967 ha existido un gran interés por estudiar a esta poderosa droga antiemética, la cual en fases muy tempranas mostró interesantes propiedades antipsicóticas con algunas características, especialmente la baja incidencia de efectos colaterales, que la diferenciaron de las fenotiazinas, butirofenonas y tioxantenos.

De la misma forma que los neurolépticos clásicos, la sulpirida antagoniza los efectos de varias drogas dopaminérgicas, incluidos el efecto antiemético de la apomorfina y la L-dopa en la rata y el efecto sedante e hipotensor de la apomorfina en los humanos. Además, tal como las fenotiazinas y butirofenonas, induce un aumento del recambio de dopamina en los sistemas mesolímbicos y mesocorticales, además de aumentar la secreción de prolactina tanto en animales de laboratorio como en seres humanos. La sulpirida se une en forma selectiva y reversible a los receptores dopaminérgicos, lo que se demostró mediante el desplazamiento de la [3H] dopamina y el [3H] haloperidol del núcleo caudado de las ratas.

Características farmacodinámicas

Los receptores dopaminérgicos centrales se concentran en tres circuitos neuronales, el nigroestriado, mesolímbico y mesocortical del cerebro de los mamíferos, y se piensa que existen en otros niveles centrales y periféricos. Las neuronas dopaminérgicas se localizan preferentemente en la substantia nigra compacta (área A9) y en el área tegmental ventral adyacente (A10). Estas células se proyectan esencialmente a tres regiones: el neoestriado que regula la actividad motora, la corteza límbica y otras áreas límbicas que representan áreas cerebrales relacionadas con las emociones. Mientras el sistema nigroestriatal se origina en las células A9, las neuronas A10 se proyectan en forma rostral al núcleo accumbens, tubérculo olfatorio, corteza prefrontal, estriado anteromedial y septum, entre otros.

La introducción de las técnicas de radioligandos ha mostrado la existencia de subtipos de receptores dopaminérgicos con diferente especificidad biológica y farmacológica. La estimulación de los receptores D1 aumenta la actividad de la adenilato ciclasa, lo que resulta en la acumulación del AMP cíclico dentro de las células, y la estimulación de los receptores D2 inhibe a dicha enzima.

Los receptores D1 se localizan preferentemente en áreas postsinápticas y los D2 en las neuronas presinápticas (autorreceptores) y postsinápticas. Los receptores D3 se encontraron en grandes concentraciones en las regiones límbicas y corticales del cerebro, áreas que típicamente se asocian con el control de la motivación, el ánimo, las emociones y comportamientos más complejos. Algunas de estas funciones se alteran configurando los síntomas psicóticos positivos de la esquizofrenia. Los fármacos que selectivamente bloquean los receptores D3 podrían tener efectos benéficos en esta patología. Los neurolépticos atípicos, tales como la levosulpirida, han mostrado un bloqueo D2/D3 más favorable que los neurolépticos típicos.

La sulpirida es un bloqueante selectivo de los autorreceptores D2, con lo que aumenta el recambio de dopamina en las áreas dopaminérgicas terminales, definida por el aumento de la concentración de ácido homovanílico en el cerebro sin cambios en la concentración de dopamina. In vivo la sulpirida muestra características neurolépticas similares a las obtenidas con las drogas neurolépticas clásicas y sus ventajas principales son que los efectos desinhibitorios y sedantes se observan solamente con muy altas dosis de la droga.

Estudio toxicológico

Toxicidad de dosis única

Los estudios de toxicidad aguda han sido llevados a cabo en diferentes especies animales (ratones, ratas y conejos) y utilizando distintas vías de administración (intravenosa, oral e intraperitoneal). Estos trabajos demostraron que la sulpirida es una droga bien tolerada por todas las especies estudiadas y empleando las distintas vías. Los signos de toxicidad se encontraron solamente con dosis de mayor magnitud que las empleadas en la terapia (2 250-3 250 mg/kg).

Toxicidad subaguda

La administración oral de 150-300 mg/kg a ratas durante 12 semanas fue bien tolerada según lo demostrado por distintos parámetros de laboratorio plasmáticos y urinarios. Sin embargo, se produjo una leve reducción del peso corporal y del consumo de alimentos, así como alguna variación de la función hepática a la dosis más alta (300 mg/kg) No se constataron efectos significativos a través de la administración subcutánea (excepto para una ligera reducción de peso y variación de la función hepática con dosis de 50 mg/kg/día) e intramuscular.

En otro estudio llevado a cabo en ratas se administraron a lo largo de 13 semanas 25, 150 y 900 mg/kg/día de sulpirida en forma oral y 50, 300 y 1 800 mg/kg/día de sulpirida racémica, no cuantificándose efectos tóxicos relacionados con cada fármaco, excepto para dos hembras que recibieron las dosis más altas del compuesto racémico, las cuales murieron en el transcurso del estudio. No se pudo excluir que estas muertes se hayan producido debido al tratamiento. En las ratas que recibieron las dosis más altas del racemato se observaron signos clínicos de somnolencia, particularmente en las hembras. Los parámetros de laboratorio de los machos que fueron tratados con el racemato mostraron una disminución de la creatinquinasa luego de 13 semanas de tratamiento.

Se sabe que el bloqueo de los receptores D2 puede promover el aumento de la secreción de prolactina, cambios que pueden explicar las ligeras variaciones observadas en las glándulas vaginales, mamarias, pitituaria y suprarrenales de las ratas.

En perros tratados con 25-200 mg/kg de L-sulpirida y su racemato, el inicio de la terapia con ambas formas se asoció con los siguientes signos clínicos: disminución de la actividad, temblor, marcha anormal, comportamiento estereotipado, eritema de las membranas mucosas de la cavidad bucal y salivación. La dosis más alta se asoció en algunos animales con colapso, ptosis, respiración profunda y bradipnea. También se registraron vómitos en los perros con cada compuesto, pero dada la incidencia y distribución de dicho cuadro en los grupos tratados no pudo establecerse una asociación definida con el tratamiento. Con la excepción de la salivación, la disminución de la actividad y la ptosis, todos los signos descritos disminuyeron con la reducción de las dosis. Desde el comienzo de la tercera semana se observó un desarrollo mamario de leve a moderado en las hembras que recibieron ambos compuestos y mostró no relacionarse con las dosis.

También se documentaron una reducción transitoria del consumo de comida durante la primera semana con la levosulpirida o el compuesto racémico a dosis de 100 o 200 mg/kg, una leve y también transitoria pérdida del peso corporal durante la semana 1 (levosulpirida 200 mg/kg, sulpirida racémica 100-200 mg/kg) y un aumento de la concentración plasmática del colesterol y fosfolípidos durante la semana 7 o 13, sin relación con la dosis. Con ambos compuestos se constató una clara reducción del peso prostático en los machos tratados. El estudio microscópico documentó la existencia de hiperplasia y secreción activa de las glándulas mamarias de las hembras y la atrofia prostática de los machos tratados.

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica fueron llevados a cabo en ratas, conejos y perros a lo largo de 180 días. En el estudio de 120 ratas, seis animales murieron durante los ensayos. El examen anatomopatológico mostró que los seis presentaron complicaciones broncopulmonares en ambos pulmones, lo que no se relacionó con la administración de la droga.

Toxicidad reproductiva

La administración de levosulpirida a los animales de experimentación no exhibió efectos directos sobre la fertilidad, la reproducción o la organogénesis.

Potencial mutagénico

No se cuantificaron alteraciones en este nivel, habiéndose implementado varios métodos para su estudio.

Potencial oncogénico

La dosis más alta de levosulpirida (50 mg/kg/día en las comidas) no modificó el comportamiento, la apariencia externa, el consumo de agua, los perfiles urinarios y hematológicos, la vista, audición, dentición o el número de masas palpables, pero indujo una disminución significativa del consumo de alimentos, el peso corporal y de órganos, y aumento significativo de las transaminasas hepáticas. Además, en ratas de ambos sexos tratadas con levosulpirida a todas las dosis evaluadas se observó un aumento significativo de la concentración plasmática de prolactina e incrementos moderados de la corticosterona y aldosterona. Los exámenes macroscópicos y microscópicos no revelaron signos de propiedades oncogénicas a todas las dosis de levosulpirida empleadas. El análisis histopatológico mostró la existencia de una variedad de tumores benignos, entre ellos el feocromocitoma. Las alteraciones microscópicas del hígado se observaron únicamente con la dosis más alta de levosulpirida.

Toxicidad local

Solamente las dosis más altas producen reacciones tales como irritación, inflamación, edema, hemorragias leves y necrosis cuando se emplean las vías intravenosa y subcutánea, las cuales son de rápida curación.

Conclusiones

Los distintos estudios toxicológicos descritos muestran que la levosulpirida es una droga segura cuando se la utiliza a dosis terapéuticas. De esta manera, este fármaco posee propiedades farmacológicas que lo hacen adecuado para el tratamiento de la psicosis, depresión, emesis y los síndromes dispépticos, así como para los trastornos somáticos.

Especialidad: Bibliografía