Aspirina en Dosis Bajas y Riesgo de Hemorragia Intracraneal en Pacientes sin Enfermedad Cardiovascular Sintomática

• AUTOR : Huang W, Saver J, Lee M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Frequency of Intracranial Hemorrhage With Low-Dose Aspirin in Individuals Without Symptomatic Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-analysis
• CITA : JAMA Neurology (-):, May 2019
• MICRO : En los pacientes sin enfermedad cardiovascular sintomática, el uso de aspirina en dosis bajas (100 mg por día o menos) se asocia con un aumento del riesgo global de hemorragia intracraneal. El riesgo de hemorragia intracerebral es particularmente pronunciado en los sujetos de etnia asiática o con índice de masa corporal < 25 kg/m2.

Introducción

La utilidad de la aspirina para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares no se discute, ya que la probabilidad de recurrencia de eventos isquémicos es ampliamente superior al riesgo de hemorragia. En cambio, en prevención primaria, es decir, en los pacientes sin antecedentes de eventos cardiovasculares, el patrón sería a la inversa. En este escenario, el riesgo de hemorragia intracraneal, asociada con elevada morbimortalidad, es particularmente importante.

Los resultados de metanálisis previos en los que se evaluó la asociación entre el uso de aspirina en prevención primaria en pacientes con enfermedad cardiovascular sintomática y el riesgo de hemorragia intracraneal han sido contradictorios y, hasta la fecha, no se dispone de información específica para los distintos tipos de hemorragia intracraneal. Por lo tanto, el objetivo de la presente revisión sistemática y metanálisis de estudios clínicos aleatorizados (ECA) fue determinar los posibles vínculos entre el uso de aspirina en prevención primaria y el riesgo de hemorragia intracraneal en sus diferentes formas de presentación.

Métodos

Para el estudio se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA). Los artículos realizados con seres humanos y publicados entre 1966 y 2018 se identificaron a partir de una búsqueda bibliográfica en PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials y ClinicalTrials.gov. Se consideraron trabajos publicados en cualquier idioma. Se incluyeron ECA que compararon la evolución de pacientes tratados o no con aspirina, y de enfermos tratados con aspirina respecto de pacientes que recibieron placebo. En ellos se debían referir los índices de hemorragia intracraneal, hemorragia subdural, hemorragia extradural o hemorragia subaracnoidea; los pacientes tratados con aspirina debían haber recibido dosis de menos de 100 mg una vez por día durante 6 meses como mínimo.

Se tuvieron en cuenta el sexo, la edad, la duración del seguimiento, las poblaciones analizadas y el número de enfermos en cada grupo y con cada tipo de hemorragia intracraneal. El riesgo de sesgo se determinó con la escala Cochrane.

El criterio principal de valoración fue la asociación entre el uso de aspirina, respecto del placebo o el no uso de aspirina, y el riesgo de hemorragia intracraneal; los criterios secundarios de valoración fueron los riesgos de cada subtipo de hemorragia intracraneal (definidos de manera homogénea en los diferentes ensayos), en asociación con el tratamiento con aspirina. Se calcularon los riesgos relativos (RR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). En el análisis por subgrupos para el criterio principal de valoración se consideró la presencia de diabetes tipo 1 o 2 (más de 15% de enfermos por estudio con alguna de estas enfermedades), la etnia, la edad (edad promedio de los participantes del trabajo de menos de 65 años o de 65 años o más) y el índice de masa corporal (IMC; promedio < 25 o de 25 o más kg/m²). En análisis particulares se consideró la etnia asiática respecto de otras etnias debido a que población tiene riesgo más alto de presentar hemorragia intracerebral en comparación con las poblaciones de otras etnias.

La heterogeneidad entre los estudios se determinó con el estadístico chi al cuadrado y el estadístico I². Se refirieron los riesgos absolutos en términos de las diferencias en el número de eventos por cada 1000 pacientes, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo.

Resultados

Para la búsqueda inicial se identificaron 18 artículos, 13 de los cuales, con 134 446 pacientes, fueron aptos para el presente trabajo. En los estudios, los pacientes recibieron aspirina en dosis de 75 mg a 100 mg por día. En 3 estudios se incluyeron pacientes con diabetes, en 4 ensayos se analizaron enfermos con al menos un factor de riesgo cardiovascular, en una investigación se evaluaron sujetos con anticuerpos antifosfolipídicos, en un estudio se analizaron sujetos con policitemia vera y, en un artículo, pacientes con índice tobillo-braquial bajo (< 0.95). En las restantes investigaciones se incluyeron sujetos sanos.

La edad promedio de los enfermos estuvo entre 42.9 y 74 años; el peso corporal promedio (referido en 2 estudios) fue de 58.7 kg y 82 kg. En 10 estudios que aportaron datos sobre el IMC los valores promedio fueron de 24 a 30.7 kg/m². El seguimiento se prolongó durante 2.3 a 8.2 años en promedio. Tres estudios presentaron sesgo de rendimiento como consecuencia de la falta de ciego para la intervención, en tanto que 3 ensayos tuvieron sesgo de abandono por la ausencia de datos completos para el seguimiento.

Hemorragia intracraneal de cualquier tipo

En los modelos de efectos aleatorios, la utilización de dosis bajas de aspirina se asoció con mayor riesgo de hemorragia intracraneal de cualquier tipo (8 estudios; 0.63% respecto 0.46%; RR = 1.37; IC 95%: 1.13 a 1.66; I² = 0%). En el grupo de control, la utilización de aspirina se asoció con 2 eventos adicionales (1 a 3) de hemorragia intracraneal por cada 1000 personas.

En el estudio Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) se incluyeron sujetos de más edad y se observaron más episodios de hemorragia intracraneal, por lo cual se realizó un análisis de sensibilidad con su exclusión. En este modelo la utilización de aspirina en dosis bajas se asoció con un incremento no significativo del riesgo de cualquier tipo de hemorragia intracraneal (RR = 1.28; IC 95%: 0.99 a 1.65). No se observó sesgo de publicación.

Hemorragia intracerebral

En los modelos de efectos aleatorios, la utilización de aspirina en dosis bajas se asoció fuertemente, pero de manera no significativa, con el riesgo de hemorragia intracerebral (10 estudios; 0.30% respecto de 0.24%; RR = 1.23; IC 95%: 0.98 a 1.54; I² = 0%). Tampoco se observó sesgo de publicación.

Hemorragia subdural o extradural

En los modelos de efectos aleatorios, el uso de aspirina en dosis bajas se asoció con mayor riesgo de hemorragia subdural o extradural (4 estudios; 0.31% respecto de 0.20%; RR = 1.53; IC 95%: 1.08 a 2.18; I² = 0%). El uso de aspirina originaría un caso adicional de hemorragia subdural o extradural (0 a 2) por cada 1000 personas tratadas. No se encontró sesgo de publicación.

Hemorragia subaracnoidea

En los modelos de efectos aleatorios, el tratamiento con aspirina en dosis bajas se asoció con un riesgo similar de hemorragia subaracnoidea respecto del grupo de control (5 ensayos; 0.14% contra 0.12%; RR = 1.13; IC 95%: 0.70 a 1.83; p = 0.83 para la heterogeneidad; I² = 0%). No se encontró sesgo de publicación.

Análisis por subgrupos

En relación con el riesgo de hemorragia intracerebral se observó heterogeneidad potencial en los subanálisis por etnia y por IMC. El tratamiento con dosis bajas de aspirina aumentó el riesgo de hemorragia intracerebral en los estudios en los que sólo se incluyeron sujetos asiáticos respecto de aquellos en los cuales se evaluaron sobre todo pacientes no asiáticos (I² = 56%). El RR de hemorragia intracerebral en las poblaciones asiáticas fue de 1.84 (IC 95%: 1.04 a 3.27; 2 estudios), mientras que en los realizados predominantemente en sujetos no asiáticos, fue de 1.14 (IC 95%: 0.89 a 1.46; 8 ensayos). En el grupo de control, el tratamiento con aspirina en dosis bajas incrementó el riesgo de hemorragia intracerebral en las poblaciones con IMC inferior a 25 kg/m² respecto de las poblaciones con IMC de 25 o más kg/m² (I² = 62%), con RR de 1.84 (IC 95%: 1.04 a 3.27; 2 estudios) y de 1.08 (IC 95%: 0.79 a 1.46; 5 trabajos), respectivamente. En los restantes análisis por subgrupos no se encontró heterogeneidad.

Discusión

El presente metanálisis de 13 ECA con más de 130 000 pacientes sin enfermedad cardiovascular sintomática indica que el uso de dosis bajas de aspirina aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal de cualquier tipo; sin embargo, el incremento más importante se observó para los episodios de hemorragia subdural y extradural, mientras que el aumento menos pronunciado ocurrió para la hemorragia subaracnoidea. Por su parte, en los análisis de sensibilidad se constató un aumento particularmente pronunciado del riesgo de hemorragia intracerebral en los sujetos de etnia asiática y en los pacientes con IMC inferior a 25 kg/m².

Aunque los efectos fueron moderados se consideran clínicamente muy relevantes; de hecho, por cada 1000 personas tratadas ocurrirían 2 eventos más de hemorragia intracraneal. Debido a que la mayoría de los individuos de la población general tienen riesgo muy bajo de eventos cardiovasculares isquémicos, el uso universal de aspirina en dosis bajas se asociaría con resultados finales deletéreos, ya que el riesgo de hemorragia es superior al posible beneficio en cuanto a la prevención de eventos cardiovasculares.

El mayor riesgo en las poblaciones asiáticas ya ha sido referido en estudios epidemiológicos de observación; en general se comprobó que el cociente entre eventos de accidente cerebrovascular (ACV) hemorrágico y ACV isquémico es más elevado en las poblaciones asiáticas que en las poblaciones de otras etnias. De hecho, en dos amplios estudios de casos y controles realizados en España y Australia, la utilización de antiagregantes plaquetarios no incrementó, de manera importante, el riesgo de hemorragia intracerebral en la población general. En cambio, los estudios epidemiológicos refirieron un aumento del riesgo de hemorragia intracerebral asociado con el uso de anticoagulantes en los pacientes asiáticos con fibrilación auricular. Este fenómeno obedecería a diversos factores, por ejemplo, a la mayor frecuencia de angiopatía amiloide cerebral, la falta de control de la hipertensión arterial y el tabaquismo.

La influencia del IMC sobre el riesgo de hemorragia intracerebral tendría que ver, al menos en parte, con los niveles más bajos de triglicéridos y de colesterol total, un factor de riesgo de ACV hemorrágico.

Conclusiones

En pacientes sin enfermedad cardiovascular sintomática, el uso de dosis bajas de aspirina aumenta el riesgo de hemorragia intracraneal de cualquier tipo; el efecto es particularmente pronunciado en las poblaciones asiáticas y en los sujetos con IMC bajo. Los hallazgos representan un alerta importante en lo que se refiere a la indicación universal de aspirina para la prevención primaria de eventos cardiovasculares en los individuos con estas características.

Ref : NEURO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología