Aspirina y Degeneración Macular Asociada con la Edad

• TITULO : Aspirina y Degeneración Macular Asociada con la Edad
• AUTOR : Li L, Li W, Zhou Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Is Aspirin Use Associated With Age-Related Macular Degeneration? A Meta-Analysis
• CITA : Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 40(2): 144-154, Abr 2015
• MICRO : Los resultados del presente metanálisis sugieren que el tratamiento con aspirina se asocia con un aumento leve, pero significativo, del riesgo de degeneración macular asociada con la edad, en particular del subtipo de enfermedad avanzada con neovascularización.

Introducción y objetivos

La degeneración macular asociada con la edad (DMAE) es la principal causa de ceguera irreversible en muchas partes del mundo; en los Estados Unidos, Europa y Australia, la DMAE es el origen del 50% de todos los casos de ceguera central. La etiología de la DMAE es compleja, ya que parecen intervenir múltiples factores. Por el momento, las opciones terapéuticas son escasas. Según los resultados de diversos estudios epidemiológicos, los factores de riesgo cardiovascular como edad avanzada, tabaquismo, hipercolesterolemia, hipertensión arterial y consumo de alcohol, entre otros, se vinculan con el riesgo de DMAE. De hecho, en la DMAE, la aterosclerosis, la inflamación y los procesos oxidativos parecen tener un papel fisiopatogénico importante. El flujo sanguíneo de la coroides estaría reducido en las primeras etapas de la DMAE; en este escenario, los fármacos que lo afectan podrían ser cruciales, en términos del riesgo de la enfermedad.

La aspirina es una de las drogas más utilizadas en todo el mundo, para la prevención secundaria de eventos cardiovasculares. Asimismo, al igual que otros antiinflamatorios no esteroides, la aspirina es ampliamente usada para el tratamiento del dolor, especialmente en los enfermos con trastornos reumatológicos. Además de la inactivación de la ciclooxigenasa, la aspirina suprime la síntesis de tromboxanos, de modo que altera la función de las plaquetas en la formación del coágulo. Los estudios que evaluaron la posible vinculación entre el uso de aspirina y el riesgo de DMAE mostraron resultados heterogéneos. En un trabajo con cinco años de seguimiento no se encontraron relaciones entre el tratamiento con aspirina, la prevalencia transversal y la incidencia longitudinal de DMAE. En cambio, el European Eye Study, con 20 años de seguimiento, sugirió una asociación entre la utilización de aspirina y la incidencia de DMAE.

Tres revisiones al respecto también mostraron hallazgos contradictorios. Obviamente se requiere más investigación para establecer conclusiones firmes, ya que la DMAE se asocia con consecuencias sustanciales, clínicas y en el área de salud pública. En el presente metanálisis se evaluó la información aportada por los estudios publicados más recientemente.

Métodos

Los artículos se identificaron mediante una búsqueda en Pubmed, Embase, la Cochrane Library y Medline, hasta 2014. Sólo se consideraron los estudios publicados en inglés y realizados con seres humanos. La revisión sistemática se llevó a cabo con las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA).

Los estudios incluidos debían ser controlados y aleatorizados (ECA), de casos y controles, de cohorte poblacional o de diseño transversal; en ellos se debían haber evaluado las posibles asociaciones entre el uso de aspirina y el riesgo de DMAE. Los trabajos debían aportar datos para el cálculo de los riesgos relativos (RR), los hazard ratio (HR) o los odds ratio (OR) con intervalos de confianza del 95% (IC 95%).

La DMAE se clasificó según el sistema Wisconsin Age-Related Maculopathy Grading System (WARMGS) y el International Classification and Grading System. La DMAE temprana se definió según la presencia de drusas blandas únicamente, anormalidades pigmentarias de manera exclusiva o su combinación, en ausencia de DMAE neovascular o atrófica. En cambio, la DMAE tardía se estableció en presencia de cambios neovasculares o atrofia geográfica central.

Las estimaciones globales se calcularon en función de la utilización de aspirina y la prevalencia e incidencia de DMAE; se realizaron análisis por subgrupos, según el estadio de la enfermedad y el diseño del trabajo, de modo de identificar posibles fuentes de heterogeneidad. El sesgo de publicación se determinó con pruebas de Egger y gráficos en embudo de Begg. También se efectuaron análisis de sensibilidad con la exclusión de cada uno de los trabajos, con el objetivo de determinar la contribución individual de los estudios por separado. La heterogeneidad entre los ensayos se determinó con el estadístico I2; los valores ≤ 24%, de 25 a 49%, de 50% a 74% y ≥ 75% indicaron ausencia de heterogeneidad o heterogeneidad leve, moderada y alta, respectivamente. En el análisis global se aplicaron modelos de efectos aleatorios o fijos, según la presencia o ausencia, respectivamente, de heterogeneidad importante entre los estudios (I2 = > 50%).

Resultados

La búsqueda inicial permitió identificar 1 297 trabajos; diez de ellos fueron aptos para este metanálisis (cuatro trabajos de casos y controles, dos ECA, dos estudios de cohorte y dos ensayos transversales); en total fueron evaluados 180 834 pacientes. Ocho investigaciones se llevaron a cabo en los Estados Unidos y Europa. El diagnóstico de DMAE, la duración de la exposición a la aspirina y la dosis de este fármaco difirieron de un estudio a otro; sin embargo, en casi todos los trabajos, la información relacionada con el tratamiento con aspirina se obtuvo a partir de cuestionarios completados por los enfermos. A pesar de las diferencias en las definiciones de la enfermedad, todos los grupos coincidieron en que la neovascularización y la atrofia geográfica son indicadores de DMAE tardía.

En los análisis con modelos de efectos aleatorios se comprobó una asociación débil, pero significativa, entre la terapia con aspirina y el riesgo de DMAE (RR = 1.137; IC 95%: 1.003 a 1.289; I2 = 68.4%).

El riesgo de DMAE temprana no se asoció con la utilización de aspirina (RR = 1.19; IC 95%: 0.92 a 1.53; I2 = 82.6%), en tanto que la asociación entre el tratamiento con aspirina y el riesgo de DMAE avanzada no fue significativa (RR = 1.22; IC 95%: 0.87 a 1.72; I2 = 55.7%). Sin embargo, los análisis separados según los distintos tipos de DMAE tardía mostraron resultados diferentes. Por ejemplo, se comprobó una asociación significativa entre el uso de aspirina y el riesgo de neovascularización (RR = 1.95; IC 95%: 1.40 a 2.72; I2 = 27%), no así de atrofia geográfica (RR = 0.84; IC 95%: 0.62 a 1.15; I2 = 0%).

La vinculación entre la terapia con aspirina y el riesgo de DMAE se observó en dos tipos de investigaciones: en los estudios de casos y controles (RR = 1.20; IC 95%: 1.15 a 1.24; I2 = 48.3%) y en los trabajos de diseño transversal (RR = 1.27; IC 95%: 1.13 a 1.42; I2 = 92%). Por el contrario, en los ECA (RR = 0.99; IC 95%: 0.85 a 1.15; I2 = 53%) y en los estudios de cohorte (RR = 1.09; IC 95%: 0.90 a 1.31; I2 = 0%) no se comprobaron asociaciones significativas entre el tratamiento con aspirina y el riesgo de DMAE. Cuando se excluyeron los estudios con definiciones de DMAE ambiguas y subjetivas, la estimación global del riesgo en los trabajos restantes permaneció débil, pero significativa (RR = 1.307; IC 95%: 1.006 a 1.698; I2 = 79.2%).

El gráfico en embudo y la prueba de Egger (p = 0.840) no sugirieron sesgo de publicación. En los análisis de sensibilidad no se observaron cambios relevantes en la asociación entre el tratamiento con aspirina y el riesgo de DMAE al aplicar modelos de efectos fijos (RR = 1.188; IC 95%: 1.148 a 1.229; I2 = 68.4%), al excluir el estudio de mayor influencia (RR 1.135; IC 95%: 1.048 a 1.229; I2 = 70.3%) o al eliminar el trabajo con sesgo de selección (RR = 1.205; IC 95%: 1.047 a 1.387; I2 = 65.6%).

Discusión

A diferencia de dos estudios anteriores, los resultados del presente metanálisis indican que el riesgo de DMAE se vincula con el uso de aspirina; sin embargo, no se encontraron asociaciones entre dicho tratamiento, la DMAE temprana y la DMAE tardía. En cambio, el uso de aspirina se vinculó francamente con la neovascularización, no así con la atrofia geográfica. Indudablemente, se requieren más estudios para establecer conclusiones definitivas.

Un estudio de población de 1996, en el cual se incluyeron 500 personas de 70 años o más no reveló asociaciones entre el uso de aspirina y la DMAE. En el Beaver Dam Study de 2001 tampoco se observaron relaciones entre la utilización de aspirina y la DMAE temprana; los mismos hallazgos fueron referidos en un trabajo en sujetos de origen hindú de 40 años o más.

Dos amplios trabajos evaluaron estas posibles vinculaciones: el Physician’s Health Study (PHS) y el Women’s Health Study (WHS). El PHS fue una investigación aleatorizada, controlada con placebo en la cual se analizó el efecto del tratamiento con 325 mg de aspirina en días alternos, respecto de placebo, en 22 071 profesionales de la salud de sexo masculino de 40 a 84 años de los Estados Unidos. Durante los cinco años de seguimiento, el riesgo relativo asociado con el uso de aspirina, respecto de placebo, fue de 0.78 (IC 95%: 0.46 a 1.32), no significativo. Sin embargo, en el subgrupo de hombres con hipertensión arterial, se registró una reducción leve, pero importante, del riesgo de DMAE (RR = 0.35; IC 95%: 0.15 a 0.85). Debido a que en el presente metanálisis no se dispuso de información suficiente en este sentido no fue posible obtener resultados al respecto.

El WHS fue un estudio aleatorizado y controlado con placebo en el cual se compararon los efectos asociados con el uso de 100 mg de aspirina en días alternos y placebo en 39 421 mujeres de 45 años o más de los Estados Unidos. En el transcurso del seguimiento de 10 años no se observaron asociaciones significativas. Los datos combinados de estos dos trabajos sugirieron una reducción no significativa del riesgo entre los pacientes asignados a aspirina (HR = 0.82; IC 95%: 0.65 a 1.03). Cabe destacar, sin embargo, que los participantes de ambas investigaciones no fueron representativos de la población general. Los sujetos del PHS eran médicos y, por lo tanto, cabe la posibilidad de que prestaran mayor atención a la corrección de otros factores de riesgo y, de hecho, los índices de mortalidad fueron considerablemente más bajos en esta cohorte, respecto de los de la población general. La prevalencia de DMAE fue, en promedio, diez veces más baja que la referida en otros estudios de población.

Considerando la posibilidad de sesgo por selección, los autores del presente metanálisis realizaron un análisis adicional con la exclusión de ambas investigaciones. El nuevo riesgo estimado global fue de 1.205 (IC 95%: 1.047 a 1.387), es decir sin cambios cualitativos.

En el estudio de casos y controles Age-Related Eye Disease Study (AREDS), el uso de aspirina sólo se vinculó con el riesgo de DMAE temprana. Otro estudio de casos y controles, con 18 007 pacientes con DMAE y 86 169 controles, contribuyó con el 21.99% del efecto. En el análisis de sensibilidad con la eliminación de este artículo, el riesgo estimado global fue de 1.135 (IC 95: 1.048 a 1.229), similar al del análisis primario. Cabe destacar, sin embargo, que en el trabajo mencionado no se distinguió entre la DMAE temprana y la DMAE tardía, un hecho importante ya que las manifestaciones clínicas y los mecanismos fisiopatogénicos de la DMAE temprana, la atrofia geográfica y la etapa avanzada, con neovascularización, son completamente diferentes. Por este motivo, en el presente metanálisis sólo se incluyeron aquellos trabajos en los cuales se aplicaron criterios diagnósticos estrictos: WARMGS y elInternational Classification and Grading System; de esta forma el RR global fue de 1.307 (IC 95%: 1.006 a 1.698).

En el presente metanálisis se evaluaron tres estudios no incluidos en metanálisis anteriores. En particular, uno de ellos refirió una asociación significativa entre el uso de aspirina y la DMAE temprana en los sujetos con antecedentes de enfermedad cardiovascular. En un ensayo con 4 691 sujetos, la utilización frecuente de aspirina se asoció significativamente con la DMAE temprana y con la DMAE con neovascularización. En el último trabajo se obtuvieron conclusiones similares (vinculación con la neovascularización, independientemente del riesgo cardiovascular y del tabaquismo).

Los mecanismos exactos por los cuales la aspirina podría inducir DMAE son diversos. En primer lugar, la inhibición de la ciclooxigenasa 1 y de la prostaglandina-endoperóxido sintetasa 2, con menor síntesis de prostaciclina, afectarían la vasodilatación inducida por el endotelio. La hipoxia sería un factor involucrado en la neovascularización. Por otra parte, la aspirina podría afectar la oxidación de lípidos; además, por sus efectos sobre la coagulación podría ocasionar neovascularización.

La falta de información acerca de la dosis y la duración de la exposición fue una limitación importante del presente metanálisis. Debido a que se incluyeron trabajos realizados en los Estados Unidos y Europa, los resultados podrían no ser aplicables a otros grupos poblacionales o étnicos.

Conclusión

Los resultados del presente metanálisis sugieren una vinculación débil, pero significativa, entre el tratamiento con aspirina y el riesgo de DMAE. Los hallazgos difieren de los referidos con anterioridad.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oftalmología