Atazanavir no Potenciado para la Infección por VIH

• AUTOR : Focà E, Ripamonti D, Motta D, Torti C
• TITULO ORIGINAL : Unboosted Atazanavir for Treatment of HIV Infection
• CITA: Drugs 72(9):1161-1173, 2012
• MICRO : El atazanavir es un inhibidor de la proteasa que es utilizado como parta del tratamiento antirretroviral. Por lo general se asocia a ritonavir ya que aumenta los niveles plasmáticos del primero. En este trabajo se plantean caso especiales donde se podria evitar la potenciación con ritonavir y así disminuir los efectos adversos y mejorar la adherencia al tratamiento.

Regímenes basados en triple terapia con inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la infección por VIH.

La introducción de los inhibidores de la proteasa (IP) en el tratamiento antirretroviral asociado a análogos nucleosídicos de la transcriptasa reversa (NRTI, por sus siglas en inglés) posibilitó la introducción de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA), que disminuyó en forma drástica la mortalidad en la población de pacientes infectados por el retrovirus en países desarrollados.

Más aún, con el agregado de dosis bajas de ritonavir a otro IP con el objeto de elevar los niveles plasmáticos de este último, se han alcanzado resultados sustanciales.

Los regímenes que contienen IP potenciados con ritonavir se caracterizan por poseer una barrera genética elevada, por lo tanto, muy pocos fármacos presentarán fallo virológico.

A pesar de la eficacia a largo plazo que presentan estos regímenes, se presentan algunos efectos adversos relacionados al ritonavir o a la concentración elevada del otros IP. Estos eventos pueden ocurrir en forma temprana o en forma tardía e incluyen trastornos gastrointestinales, alteraciones del perfil lipídico, resistencia la insulina y acumulación de grasa central. Sumado a esto, el ritonavir en un potente inhibidor de la vía del citocromo P 450, por lo tanto se debe tener en cuenta las interacciones con otros fármacos que utilizan la misma vía de metabolización.

Por todo lo supuesto se debería tener en cuenta la posibilidad del uso del IP sin la potenciación con ritonavir en casos seleccionados.

El atazanavir (Reyataz) fue el primer IP aprobado en el 2003, que se toma en una dosis diaria y es el único IP que puede ser administrado sin la presencia de la potenciación del ritonavir (atazanavir/r).

El propósito de este trabajo es el de efectuar una revisión de la literatura, el de proveer indicaciones para su uso y la de identificar el contexto clínico en la que esta opción podría ser segura y efectiva.

Experiencia clinica con Atazanavir no potenciado.

Si bien el atazanavir sin potenciación con ritonavir no debe ser considerado una opción de elección, hay evidencia que sugiere que es una opción efectiva y bien tolerada en las estrategias de tratamiento simplificados una vez que la carga viral plasmática es indetectable. En contraste, cuando la misma es detectable, tanto en pacientes sin tratamientos previos como en pacientes con fallo terapéutico, esta opción no debe ser considerada.

Pacientes con respuesta virológica sostenida

Los objetivos principales para efectuar estrategias simplificadas de tratamiento son disminuir la cantidad de comprimidos diarios, minimizar la toxicidad a mediano y largo plazo y mejorar la calidad de vida y la adherencia al tratamiento así como la de evitar fallos virológicos y preservar el uso de futuros tratamientos.

Los datos disponibles de estudios clínicos indican que el cambio a atazanavir no potenciado es posible, en particular en pacientes con supresión virológica sostenida, con buena adherencia al mismo y en aquellos que no poseen historia de fallo virológico o de mutaciones asociadas a la resistencia a drogas.

Ensayos controlados aleatorizados

En este trabajo se discuten varios ensayos controlados aleatorizados. El estudio SWAN (Switch to another protease inhibitor) es en estudio en fase III, abierto que enroló 419 pacientes infectados por VIH que recibían su primer o segundo esquema terapéutico, sin historia previa de fallo virológico y con buen respuesta a los tratamientos con IP ya sean potenciados o no potenciados. Los pacientes se dividieron en dos grupos. Los que recibian atazanavir en el esquema habitual y los que continuaban con su régimen habitual de IP. Aquellos que cambiaron al regimen de 400 mg de atazanavir no potenciado o atazanavir/r cuando recibuan disoproxil fumarato como uno de los NRTI. Luego de 48 semanas de seguimiento el grupo de pacientes que padeció un rebote en los valores de carga viral fueron el 7% de los que recibían atazanavir en comparación con 16% de los que continuaban con IP potenciados.

El estudio ARIES (atazanavir-Ritonavir Induction with Epzocim Study, por sus siglas en inglés) es un estudio de fase III, abierto que enroló 515 pacientes sin tratamiento previo que comenzaron un tratamiento de inducción con atazanavir más abacavir/lamivudina. Cuando los pacientes alcanzaron una carga viral de menos de 50 copias/Μl, fueron aleatorizados ya sea para mantener el mismo rιgimen o para cambiar a atazanavir no potenciado, manteniendo el mismo esquema de NRTI. Un total de 419 pacientes fueron cambiados en forma aleatoria al esquema de atazanavir no potenciado. A la semana 48 el 86% de los mismos, mantuvieron supresión virológica sostenida en comparación con 81% de los pacientes con atazanavir/r. Tambien se estudio la posibilidad de resistencia a fármacos antirretrovirales y en ninguna de las dos ramas se demostró esta posibilidad.

Con respecto al la respuesta inmunológica, el aumento de la mediana de linfocitos T CD4+ durante las 48 semanas fue de 240 cél/Μl en el grupo de atazanavir en comparaciσn con 269 cιl/Μl en el grupo de atazanavir/r.

Otro estudio, el INDUMA (Induction-Manteinance Wtih Atazanavir in HIV Naive Patients, por sus siglas en inglés) se confirma que el atazanavir no potentado no presenta inferioridad en los resultados con respecto al grupo Atazanavir/r.

Eficacia y tolerabilidad

En el estudio SWAN la incidencia de efectos adversos fue del 10% en el grupo de atazanavir no potenciado en comparación con 6% del otro grupo. Los efectos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes en el grupo de pacientes que recibieron atazanavir/r comparado con el grupo de atazanavir sin potenciación. Se demostró una reducción significativa en la concentración de lípidos en el grupo que recibió sólo atazanavir.

El estudio Aries observó una reducción en los valores de colesterol total plasmático el grupo de Atazanavir comparado con la rama de atazanavir/r.

El estudio INDUMA, el mayor efecto adverso fue el de hiperbilirrubinemia, que resultó menor en el grupo de pacientes tratados sólo con atazanavir (15% en comparación con 26%).

Estudios observacionales

En el estudio conducido por el Surveillace Cohort Long-Term Toxicitiy Antiretrovirals (SCOLTA, por sus siglas en inglés) el dato relevante fue que la mayoría de los pacientes que cambiaron de tratamiento a un régimen simplificado sin ritonavir fue por la intolerancia al mismo. Siendo la hiperbilirrubinemia el evento adverso más frecuente.

El estudio más completo que evaluó la eficacia largo plazo del atazanavir no potenciado fue conducido por el grupo de estudio NEAT (European AIDS Traetment Network, por sus siglas en inglés). Se admitieron 886 pacientes que presentaban supresión virológica sostenida. La definición de fallo terapéutico se tomó en cuenta cuando la carga viral superaba las 400 copias/mL. Los pacientes con fallos virológicos previos presentaban un mayor riesgo de desarrollar fallo cuando no recibían tratamiento potenciado con ritonavir. Entre el grupo de pacientes que no presentó fallo virológico se notó que los que se encontraban recibiendo esquemas con abacavir presentaron un efecto protector sobre el riesgo de presentar fallos virológico. Estos hallazgos apoyan que esta droga seria el acompañamiento ideal pata los esquemas que no tienen potenciación del atazanavir con el ritonavir.

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

Las guías de tratamientos recomiendan el uso de atazanavir/r como tratamiento de primera opción para mejorar la potencia y eficacia del TARGA, en especial cuando la carga viral basal es alta. Por estas razones este régimen no debe ser aceptado como inicio de tratamiento salvo en determinadas circunstancias donde el inicio de tratamiento simplificado es importante por la adherencia al mismo, en pacientes con enfermedades cardiológicas subyacentes y en aquellos con elevada hiperlipidiemia.

El estudio 089 fue un trabajo aleatorizado y abierto que fue diseñado para investigar un estudio comparativo entre dos ramas. En la primera de ellas, los pacientes recibieron 300 mg diarios potenciados con ritonavir 100mg y en la segunda rama recibieron 400 mg de atazanavir sin potenciación. Su utilizó como parámetro de corte la carga viral menor de 50 copias/mL. El 75% de los pacientes de la primera rama y el 70% de los individuos de la segunda rama alcanzaron este parámetro en la semana 96. Los pacientes fueron estratificados de acuerdo a la carga viral basal y se demostró que aquellos que poseían carga viral > 100 000 copias/mL, la proporción de respondedores fue de 63% y de 58% respectivamente en cada una de las ramas. En conclusión, este estudio demostró que los niveles elevados de carga viral al inicio del tratamiento deben ser tomados en cuenta para agregar ritonavir al inicio del tratamiento en este caso de pacientes.

Pacientes con fallo virológico

En pacientes con fallo virológico, es esencial alcanzar concentraciones adecuadas de IP plasmáticas para que el cociente de inhibición sea suficiente o para contrarrestar el efecto de las mutaciones asociadas a los fármacos antirretrovirales. Por lo tanto, el uso de atazanavir sin potenciación no está recomendado en pacientes con experiencia de tratamientos previos con fallo virológico.

Poblaciones especiales

Embarazo

En el año 2011 se concluyó que el atazanavir no potentado con ritonavir no debería ser utilizado en embarazadas. En cambio, el uso de atazanavir/r es una opción terapéutica eficaz. De acuerdo a las últimas recomendaciones, se sugiere que la dosis de atazanavir debe aumentarse a 400 mg por día + 100 mg de ritonavir por día en el segundo y tercer trimestre ya que la biodisponibilidad de los IP puede disminuir en esta condición fisiológica.

Pacientes con coinfección con el virus de la hepatitis C y fallo hepático

En pacientes con insuficiencia hepática, el uso de atazanavir no potenciado pude ser considerado debido a la reducción de la eliminación de este último y esto estaría compensado por su modesta biodisponibilidad.

De acuerdo la las guías clínicas a los pacientes con coinfección por VHC con una insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh score 7-9) se les debe prescribir atazanavir sin potenciación 300 mg una vez al día. Para aquellos con Child-Pugh score >9 no se recomienda el uso de atazanavir.

Instrucciones adicionales para el uso de Atazanavir no potenciado

Agentes antirretrovirales

En materia de los NRTI que son habitualmente utilizados como primera opción de tratamiento, el tenofovir o el abacavir fueron estudiados en forma exhaustiva en asociación con atazanavir no potenciado con resultados esperanzadores a largo, plazo (48 a 144 semanas), en particular, en aquellos con pacientes con supresión virológica sostenida y se les ha cambiado de regímenes de atazanavir/r a sólo atazanavir con buenos resultados y menor cantidad de efectos adversos.

Sin embargo, la coadministración de tenofovir con atazanavir no potenciado fue motivo de controversia ya que ha disminuido los niveles plasmáticos de atazanavir al 40%.

Con respecto con drogas de otras familias se contraindica la administración de efavirenz con atazanavir sin efecto potenciado, ya que el efavirenz disminuye los niveles plasmáticos del atazanavir.

Se demostró que el atazanavir disminuye en forma significativa la biodisponibilidad del raltegravir.

Medicamentos no antirretrovirales

Las interacciones farmacocinéticas entre el atazanavir y otros fármacos han sido estudiadas en forma extensiva en la literatura. Por ejemplo, como la solubilidad del atazanavir disminuye a medida que el pH aumenta, este fármaco se absorbe mejor en el ácido gástrico, por lo tanto la coadministración de inhibidores de la bomba de protones, los antiácidos o los antagonistas de los receptores H2 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de este fármaco hasta un 60% con el consecuente fallo virológico.

Conclusiones

A pesar que el atazanavir/r es recomendado en forma extendida, los datos consultados y la práctica clínica, indican que el atazanavir no potenciado pude ser una opción segura y efectiva en algunos casos específicos. Es resumen esta seria una alternativa atractiva para la simplificación de estrategias terapéuticas, en especial cuando los efectos adversos de ritonavir son muy marcados, cuando el ritonavir está contraindicado con otros fármacos y cuando el paciente presenta falla hepática, moderada. Sin embargo, no debe ser considerado en pacientes con fallo virológico previo.

Ref : INFECTO, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Infectología