Autoinmunidad en la Insuficiencia Cardíaca

• TITULO : Autoinmunidad en la Insuficiencia Cardíaca
• AUTOR : Kaya Z, Leib C, Katus H
• TITULO ORIGINAL : Autoantibodies in Heart Failure and Cardiac Dysfunction
• CITA : Circ Res 110:145-158, 2012

 

Introducción

La insuficiencia cardíaca es la entidad clínica final de diversas enfermedades. Entre los moduladores de la progresión de la enfermedad, se considera que una alteración en la regulación del sistema inmune por causas desconocidas tiene un papel importante en su progresión.

La presencia de autoanticuerpos circulantes se relacionó con la insuficiencia cardíaca. Estos anticuerpos se dirigen contra distintos antígenos propios que, a menudo, no se restringen al músculo cardíaco. Aunque se considera que la lesión del miocardio es el desencadenante crucial en el inicio de los eventos, la predisposición genética, los moduladores ambientales y epigenéticos y otros mecanismos desconocidos son fundamentales para la aparición de títulos de anticuerpos patológicos y la intensidad de la inflamación en las estructuras del miocardio.

Las observaciones clínicas sobre la importancia pronóstica de los autoanticuerpos motivó la realización de ensayos terapéuticos focalizados en la remoción no específica de autoanticuerpos desde la circulación mediante inmunoadsorción. Sin embargo, la presencia de anticuerpos específicos contra el corazón podría no ser siempre perjudicial, dado que algunos anticuerpos parecen tener un efecto protector en la insuficiencia cardíaca crónica.

El objetivo de la presente revisión fue discutir el papel de la autoinmunidad en la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, con la focalización sobre la respuesta inmune humoral.

 

Inducción de la respuesta inmune a los autoantígenos

En los individuos sanos, la consecuencia fisiológica de la respuesta inmune adaptativa a los antígenos extraños es su depuración del cuerpo. La autotolerancia se induce mediante mecanismos de deleción e inactivación clonal, por lo cual, no se genera una respuesta inmune frente a los antígenos propios. Sin embargo, un defecto en este proceso de selección resulta en una respuesta inmune adaptativa a los autoantígenos y daño de los tejidos. Esta lesión conduce a un aporte constante de nuevos autoantígenos que induce la persistencia de la respuesta inmune. Se requiere el apoyo de las células T CD4+ que son seleccionadas durante su desarrollo en el timo. Las enfermedades autoinmunes pueden estar mediadas por anticuerpos autorreactivos que forman inmunocomplejos y, de esta forman, activan el sistema del complemento o se unen a receptores de superficie e influencian la señalización posterior.

La autoinmunidad tiene un papel importante en la patogénesis de la miocarditis y la miocardiopatía dilatada en individuos genéticamente predispuestos. En un estudio se demostró que los familiares de pacientes con miocardiopatía dilatada tuvieron con mayor frecuencia autoanticuerpos circulantes.

La autoinmunidad cardíaca puede desencadenarse por autoantígenos que se presentan al sistema inmune luego de una lesión cardíaca inducida por factores endógenos o exógenos (tales como una infección viral). La semejanza molecular y la reactividad cruzada podrían tener un papel importante en inducir la respuesta inmune, especialmente en individuos con infecciones por virus con tropismo cardíaco. Los autoanticuerpos podrían influenciar la función cardíaca al ejercer efectos cronotrópicos o inotrópicos negativos. Además, podrían inducir la apoptosis de los cardiomiocitos y activar el complemento.

 

Nexo entre los linfocitos B y el sistema inmune innato

Los linfocitos B representan un nexo crucial entre el sistema inmune innato y el adaptativo. Además de los receptores específicos para los antígenos presentes en los linfocitos B, estas células también expresan en su superficie receptores tipo toll (TLR). Estos receptores se activan tanto por antígenos exógenos (bacterianos o virales) o endógenos (derivados de las células o la matriz extracelular). Por lo tanto, los TLR constituyen una parte fundamental del sistema inmune innato. La señalización de los TLR en los linfocitos B se asocia con su activación y tolerancia. También, se vincula con condiciones patológicas, como la aterosclerosis, la miocarditis viral y la miocardiopatía séptica.

Se demostró que factores derivados de la vía de señalización de los TLR se asocian con la fibrosis durante la progresión de la insuficiencia cardíaca. En la miocarditis inducida por el virus coxsackie B3 en los ratones, el TLR tipo 9, mediante la activación del factor de diferenciación mieloide 88 y la posterior activación del factor de necrosis tumoral alfa, contribuye a la aparición de miocarditis aguda.

Se comprende poco sobre el papel de la señalización de los TLR en la insuficiencia cardíaca en los seres humanos. Dos estudios demostraron que la expresión de los TLR aumenta en los seres humanos con insuficiencia cardíaca. Se consideró que la activación, por un período breve, de estos receptores localizados en el tejido miocárdico confiere citoprotección. En contraste, su activación crónica resulta en un aumento de las citoquinas proinflamatorias y el reclutamiento hacia el miocardio de las células inmunoactivas (tales como neutrófilos, monocitos, células dendríticas). Además, los linfocitos B también pueden activar el complemento.

 

Receptores beta 1 y receptores muscarínicos tipo 2

Los receptores beta 1 tienen un papel importante en la regulación adrenérgica de la contractilidad del miocardio. Su estimulación por las catecolaminas induce la activación de la adenilato ciclasa, por lo cual, aumenta el AMPc. Este segundo mensajero activa la proteína quinasa A que fosforila los canales de calcio tipo L. Esto produce un aumento del ingreso del calcio desde el medio extracelular y su liberación desde el retículo sarcoplasmático. La cascada de señalización del receptor beta 1 adrenérgico aumenta la contractilidad del corazón. Existen indicios sólidos de que los autoanticuerpos dirigidos contra este receptor tienen un papel esencial en la insuficiencia cardíaca.

Un estudio demostró que, en la miocardiopatía dilatada, existen autoanticuerpos contra el receptor beta 1 adrenérgico, fundamentalmente del tipo de las inmunoglobulinas G (IgG). Otra investigación informó que el 31% de los pacientes con miocardiopatía dilatada presentaron anticuerpos dirigidos contra el receptor beta 1 adrenérgico, en comparación con el 12% de los controles sanos.

Un ensayo realizado en conejos demostró que la producción de autoanticuerpos contra el receptor adrenérgico beta 1 aumentó la expresión de la proteína G inhibitoria y los receptores de la proteína quinasa 5 acoplada al receptor. Esto conduce a una disminución de los niveles de AMPc. Además, se observó hipertrofia ventricular izquierda y disfunción contráctil.

En los últimos años, se consideró al bloqueo de los receptores beta 1 adrenérgicos con antagonistas específicos como una estrategia potencial para modular los efectos de los autoanticuerpos contra los receptores beta 1 adrenérgicos. Aunque muchos estudios mostraron en el contexto clínico una mejora en los resultados con el uso de los betabloqueantes, se están investigando agentes más específicos dirigidos contra el sitio activo de los autoanticuerpos.

En otros estudios se informó que el suero de los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática reacciona contra el receptor muscarínico tipo 2 entre 36% y 39% de los casos en comparación con el 8% de los sujetos sanos. También, se demostró una coexistencia significativamente alta de autoanticuerpos contra el receptor muscarínico tipo 2 y los propios contra el receptor beta 1 adrenérgico en el suero de los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática. Se demostró que los anticuerpos contra el receptor muscarínico tipo 2 ejercen un efecto cronotrópico e inotrópico negativo e inhiben la actividad de la adenilato ciclasa.

 

Anticuerpos antimitocondriales

Los antígenos mitocondriales M1, M2 y M7 se localizan en la membrana mitocondrial interna, mientras que los M3, M4, M5, M6, M8 y M9 se localizan en la membrana externa. En los pacientes con miocardiopatía dilatada, se detectaron en el 31% de los casos anticuerpos anti-M7. También, se informó sobre su presencia en el 33% de los sujetos con miocardiopatía hipertrófica y en el 13% de los individuos con miocarditis aguda. En contraste, no se detectaron anticuerpos anti-M7 en personas con otras enfermedades cardiacas o inmunológicas.

El transportador del nucleótido de adenina se localiza en la membrana mitocondrial interna. Se informó sobre la presencia de anticuerpos contra dicho transportador en el 94% de los pacientes con miocardiopatía dilatada. No se observó la presencia de este anticuerpo en sujetos con enfermedad coronaria, miocardiopatía alcohólica o individuos sanos. Los títulos de este anticuerpo se relacionaron inversamente con el resultado clínico de la miocardiopatía dilatada. La secuencia de la proteína del transportador del nucléotido de adenina tiene cierta homología con el virus coxsackie 3. Este virus es un reconocido agente que causa miocarditis.

 

Miosina

En los seres humanos la cadena pesada alfa de la miosina se expresa estrictamente en los cardiomiocitos atriales. La isoforma beta se expresa en el músculo esquelético y en los cardiomiocitos ventriculares. Un estudio informó que se pueden detectar miosinas en la sangre de los pacientes con miocardiopatía dilatada. Los anticuerpos antimiosina no diferencian entre la miosina que proviene del músculo esquelético o el cardíaco. También, se detectó la presencia de anticuerpos antimiosina en modelos experimentales de miocarditis autoinmune inducida por la infección por el virus coxsackie 3. En los pacientes con miocardiopatía dilatada, la presencia de autoanticuerpos antimiosina se asoció con un deterioro de la función miocárdica. Se observó que estos autoanticuerpos alteran la sensibilidad de los monofilamentos al calcio y reducen la contractilidad de los cardiomiocitos.

A su vez, los anticuerpos antimiosina presentan una reacción cruzada con los receptores beta adrenérgicos. Por lo tanto, producen un aumento de la actividad de la proteína quinasa A dependiente de AMPc en las células cardíacas.

Recientemente, se informó que la cadena pesada alfa de la miosina también actúa como un autoantígeno para los linfocitos T CD4+ en la miocarditis.

 

Troponina I cardíaca

La troponina cardíaca es parte de un complejo regulador de los filamentos delgados en las fibras musculares. Consiste en tres subunidades, la troponina C, la T y la I que interactúan en la regulación de la contracción muscular. Se demostró que la presencia de autoanticuerpos contra la troponina I en ratones aumentó las corrientes de calcio que dependen del voltaje en los cardiomiocitos. Esto indujo dilatación ventricular e insuficiencia cardíaca. El aumento en los autoanticuerpos contra troponina I también se detectó en la miocarditis autoinmune inducida por el virus coxsackie 3.

No está claro el significado clínico de los anticuerpos circulantes antitroponina como moduladores de la progresión de la miocardiopatía dilatada. En un estudio, la presencia de dichos anticuerpos se asoció con un remodelado desfavorable luego del infarto de miocardio. Los pacientes que no presentaron títulos altos de este anticuerpo mostraron un aumento en la fracción de eyección ventricular y en el volumen sistólico luego de un infarto agudo de miocardio. En contraste, en otra investigación, la presencia de anticuerpos antitroponina I se asoció con una mejora en la supervivencia en sujetos con miocardiopatía dilatada. Este efecto no se observó en individuos con miocardiopatía isquémica. Se requieren evaluaciones adicionales para dilucidar esta cuestión.

 

Sodio/potasio ATPasa

Se informó previamente sobre la alteración de la sodio/potasio ATPasa en los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática. En el 26% de dichos individuos se detectó la presencia de anticuerpos contra este transportador en comparación con el 2% de los controles. Los sujetos que tenían autoanticuerpos contra la sodio/potasio ATPasa tuvieron con mayor frecuencia complejos ventriculares y taquicardia ventricular no sostenida.

La unión de los anticuerpos a la sodio/potasio ATPasa produce un cambio en su conformación que conduce a una disminución en su actividad. Esto genera una alteración en el transporte intracelular de calcio y retraso en el funcionamiento reverso del intercambiador sodio/calcio y resulta en un aumento del sodio intracelular.

Se demostró mediante estudios en conejos que se redujo la expresión de la isoforma alfa 3 de la sodio/potasio ATPasa en el miocardio de los animales inmunizados con dicho transportador.

 

Otros anticuerpos cardíacos

Otros antígenos de importancia en los sujetos con miocardiopatía dilatada son la cadena liviana de la miosina 1, la cadena pesada de la miosina, la actina, la tropomiosina y la proteína del choque térmico 60 (HSP-60).

Las proteínas del choque térmico son parte del sistema de chaperonas y están involucradas en el plegamiento de las proteínas. Dichas moléculas aumentan ante el estrés del miocardio. Se encontraron anticuerpos contra la HSP-60 en el 85% de los sujetos con miocardiopatía dilatada. También, se detectaron dichos autoanticuerpos en el 42% de los individuos con miocardiopatía isquémica.

Un estudio demostró que, luego de la inducción de insuficiencia cardíaca, la HSP-60 se traslocó a la membrana plasmática celular. Por lo tanto, podría ser un blanco para los anticuerpos o el sistema inmune innato. A su vez, la expresión de la HSP-60 en la membrana se correlacionó con un aumento en la apoptosis.

 

Autoanticuerpos como un blanco clínico para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca

Varios estudios clínicos aportaron resultados favorables con la eliminación de autoanticuerpos circulantes mediante inmunoadsorción. Un estudio demostró que la remoción de los anticuerpos tipo IgG3 contra los receptores beta 1 adrenérgicos podría mejorar la función cardíaca en pacientes con miocardiopatía dilatada de clase funcional III-IV. También, se informó que los pacientes a los que se les realizó inmunoadsorción con sustitución posterior de IgG presentaron una mejora en los parámetros hemodinámicos. Otra investigación mostró una disminución en la tasa de hospitalización en los sujetos que recibieron tratamiento con inmunoadsorción.

La inmunoadsorción influencia el componente celular de la respuesta inmune adaptativa. Se observaron efectos beneficiosos de este procedimiento sobre la inflamación miocárdica con disminución en el número de linfocitos T CD4+ y CD8+ y el número total de linfocitos en biopsias de miocardio.

Además, el tratamiento con inmunoadsorción con posterior sustitución de IgG redujo la expresión de los antígenos HLA de clase II. La expresión diferencial de los antígenos HLA, un componente del complejo mayor de histocompatibilidad, se vinculó con la patogénesis de la miocardiopatía dilatada.

Los autoanticuerpos contra el receptor beta 1 adrenérgico se redujeron significativamente en los pacientes que recibieron tratamiento con inmunoadsorción y posterior reposición de IgG. La producción de autoanticuerpos cardíacos se vinculó con los cambios en la expresión génica asociados con la miocardiopatía dilatada. La remoción de estos anticuerpos mediante la terapia con inmunoadsorción podría modular la expresión génica a nivel del miocardio.

Otra posibilidad de tratamiento es la administración inmunoglobulina intravenosa. Esta preparación se compone de diversas inmunoglobulinas inmunorreactivas principalmente del subtipo IgG. Se considera que las preparaciones de inmunoglobulina intravenosa se unen a los autoanticuerpos circulantes y los neutralizan. En un estudio sobre 40 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica sintomática y fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor del 40%, el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa cambió el balance entre las citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias. Esto se correlacionó con una mejora en los parámetros hemodinámicos cardíacos. Se desconoce si el tratamiento con inmunoglobulina intravenosa modula los anticuerpos circulantes que se relacionan con la insuficiencia cardíaca.

 

Investigaciones a futuro

Se debe focalizar la investigación en estudiar el papel de los anticuerpos y la autoinmunidad en la patogénesis de la miocarditis, la miocardiopatía dilatada y en el remodelado posterior al infarto.

Se deben realizar estudios genéticos para identificar asociaciones con la prevalencia de autoanticuerpos cardíacos y la susceptibilidad para presentar miocardiopatía inducida por la autoinmunidad.

En algunos de estos pacientes, podrían ser beneficiosas las terapias con inmunoadsorción, inmunosupresión o inmunomodulación. Los autoanticuerpos específicos del corazón se podrían utilizar como marcadores para identificar a los sujetos en riesgo y sus familiares. Sin embargo, se requieren estudios clínicos multicéntricos, a doble ciego, y controlados para establecer esta estrategia.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Hematología