Avance en el Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad Poliquística Renal Autosómica Dominante

• TITULO : Avance en el Tratamiento Farmacológico de la Enfermedad Poliquística Renal Autosómica Dominante
• AUTOR : Torres V, Chapman A, Czerwiec F y colaboradores
• TÍTULO ORIGINAL : Tolvaptan in Patients With Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease
• CITA : New England Journal of Medicine 367(25): 2407-2418, Dic 2012
• MICRO : El tratamiento con tolvaptán demora la progresión de la enfermedad poliquística renal autosómica dominante, disminuyendo el aumento del volumen renal y la caída de la función renal.

Introducción

La enfermedad poliquística renal autosómica dominante (EPRAD) es una patología caracterizada por la proliferación de quistes en el parénquima renal con secreción de fluido. Se demostró en modelos con animales que el bloqueo de los receptores de vasopresina V2 disminuye el volumen de los quistes y protege el riñón. Esta enfermedad es la cuarta causa de insuficiencia renal crónica en adultos; además del desarrollo de quistes, se asocia además con hipertensión y dolor. Hasta ahora no hay un tratamiento específico disponible para esta patología.

El tolvaptán es un fármaco inhibidor de los receptores V2 y actualmente está indicado para el tratamiento de la hiponatremia dilucional y sobrecarga de volumen cardíaco. En estudios clínicos a pequeña escala se demostró que esta droga aminora la velocidad de aumento de volumen renal total y la declinación de la tasa de filtración glomerular. Estos estudios fueron muy limitados en términos de cantidad de pacientes.

El objetivo de este ensayo es presentar los resultados obtenidos a partir de un estudio clínico en fase III, multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego, en el cual se evaluó la eficacia y seguridad del tolvaptán en el tratamiento de la EPRAD.

Metodología

Se seleccionaron pacientes de 18 a 50 años con un diagnóstico confirmado de EPRAD, un volumen renal mayor de 750 ml y una depuración de creatinina no menor de 60 ml/min. Se estratificaron los pacientes en subgrupos de acuerdo a la presencia o ausencia de hipertensión, depuración de creatinina menor o mayor de 80 ml/min y volumen renal menor o mayor de 1000 ml. Se administró tolvaptán en dos dosis diarias que se aumentaron en forma progresiva: 45 y 15 mg, luego 60 y 30 mg, y finalmente 90 y 30 mg. En cada paciente se administró la dosis máxima tolerable, y en caso de no poder tolerar la menor dosis, se continuó el seguimiento en forma telefónica. Se controló la adhesión al tratamiento por conteo de comprimidos y se evitó el uso de diuréticos e inhibidores del sistema enzimático citocromo CYP3A4.

Se evaluó, cada 4 meses y dos veces entre las semanas 1 y 6 de terminado el estudio, el estado clínico general del paciente y se efectuaron análisis de rutina de sangre, orina y electrocardiograma. Se realizaron estudios de resonancia magnética de los riñones en el comienzo del estudio y en los meses 12, 24 y 36.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje anual de variación en el volumen renal total. Los criterios secundarios de valoración fueron el tiempo de progresión clínica, entendido como el tiempo en el que se obtuvo una disminución del nivel basal de creatinina plasmática del 25%, mantenido durante dos semanas, requerimiento de asistencia médica debido al dolor renal y empeoramiento de la hipertensión y la albuminuria. Otro criterio secundario de valoración fue el cambio en la pendiente de función renal, medido como el valor recíproco de la creatinina plasmática, debido a la relación lineal entre este parámetro y la tasa de filtración glomerular.

Resultados

Se evaluaron 2122 pacientes, de los cuales se reclutaron 1445, de los cuales 961 recibieron tolvaptán y 484 recibieron placebo durante 3 años. El 77% de los pacientes del grupo que recibió tolvaptán finalizó el estudio, en tanto que este porcentaje fue de 86.2% en el grupo placebo. Además, la mitad de los pacientes que interrumpieron el tratamiento aceptaron un seguimiento telefónico.

La adhesión fue del 90% en el grupo tolvaptán con una dosis diaria promedio de 95 mg, y del 93% en el grupo placebo. El 55% de los pacientes que recibió la droga en estudio tomó la dosis máxima (hasta 120 mg/d), en tanto que el 21% y el 24% recibieron la dosis media (90 mg/d) y mínima (60 mg/d), respectivamente.

El volumen renal se incrementó en un 2.8% anual en el grupo en tratamiento contra un 5.5% anual en el grupo placebo a lo largo de los 36 meses del estudio. Esto es una disminución del 2.7% en la tasa de aumento. Los beneficios se observaron en los distintos subgrupos, definidos por sexo, edad (menos de 35 años y 35 años o más), volumen renla total inicial (menos de 1500 ml y 1500 ml o más), valor inicial estimado de la tasa de filtración glomerular (menos de 80 ml/min y 80 ml/min o más) y la hipertensión arterial (presente o ausente).

La pendiente del cambio de la función renal anual, estimado como el valor recíproco de la creatinina plasmática, desde el momento de la primera dosis hasta el fin del tratamiento fue de -2.61 mg/ml en el grupo tratamiento contra -3.81 mg/ml del grupo placebo, lo que da como resultado un aumento de 1.20 mg/ml. El cálculo de la pendiente del cambio de la tasa de filtración glomerular arroja un resultado similar, con un estimado de -2.72 ml/minuto/1.73 m2 contra un valor de -3.70 ml/minuto/1.73 m2 en el grupo placebo.

Los modelos estadísticos utilizados demuestran un beneficio significativo del agente desde el primer año, que se incrementa hasta el tercer año. Cabe destacar que se observa un beneficio mayor en pacientes mayores de 35 años, en pacientes con un volumen renal mayor de 1500 ml y en pacientes hipertensos.

Además, el análisis de los criterios secundarios de valoración demuestra una menor cantidad de eventos dañinos para la salud relacionados con la EPRAD en el grupo tratado y un mayor intervalo de tiempo promedio para la aparición del primer evento, principalmente los relacionados con la declinación de la función renal y el dolor. No se detectaron efectos sobre la albuminuria ni la hipertensión.

Se registraron tasas de aparición de efectos adversos similares entre ambos grupos; el grupo que recibió tolvaptán tuvo como efectos adversos principales polidipsia, poliuria, nocturia y sed, en tanto que el grupo placebo tuvo efectos adversos, tales como dolor renal, hematuria, infección urinaria, relacionados con el avance de la EPRAD. Los efectos adversos relacionados con la acuaresis provocaron un abandono del tratamiento del 8.3%. Al menos 0.5% de los pacientes tuvo efectos adversos serios, aunque no se registraron fallecimientos; los efectos adversos relacionados con dolor de pecho y dolor de cabeza fueron algo más frecuentes en el grupo tratado, aunque el grupo placebo presentó dos casos de infarto del miocardio y uno de hemorragia subaracnoidea. Las tasas de abandono fueron de 23% entre los tratados con tolvaptán y del 13.8% entre quienes recbieron placebo.

En cuanto a los resultados de los análisis de laboratorio, los pacientes tratados con el fármaco tuvieron un aumento en los niveles de sodio plasmático de 2.5 mmol/l durante el período de ajuste de dosis, alcanzando valores mayores de 150 mmol/l en el 4% de los tratados con tolvaptán y en el 1.4% de los que recibieron placebo. Hubo aumentos en los niveles de ácido úrico en este grupo, aunque la tasa de aparición de episodios de gota fue similar en ambos grupos. Se observó un aumento en los niveles de enzimas hepáticas en un número elevado de pacientes, particularmente en la alanina aminotransferasa, aunque el grupo placebo tuvo aumentos en el nivel de bilirrubina. Estas alteraciones se resolvieron durante el tratamiento sin intervención o volvieron al nivel basal al suspender la administración de la droga.

No se observaron cambios significativos en la evaluación clínica entre ambos grupos.

Discusión

El tratamiento con tolvaptán por 36 meses está asociado con una disminución en progreso de la EPRAD, dado por una disminución en el aumento del volumen renal total, una disminución en el deterioro de la función renal, una menor incidencia de efectos adversos relacionados con esta enfermedad y una preservación de la tasa de filtración glomerular en todos los grupos que recibieron el fármaco. En el caso del volumen del riñón, esta variación se observa más en el primer año del tratamiento, seguramente por la disminución en la secreción de fluido en los quistes. Los estudios clínicos previos de corta duración con esta sustancia reportan efectos similares. Los efectos inhibitorios en el segundo y tercer están relacionados con la inhibición de la formación de nuevos quistes, tal como se vio en estudios preclínicos.

La EPRAD tiene numerosas complicaciones, como hipertensión, hematuria, nefrolitiasis y dolor; todas ellas están relacionadas con la cantidad, tamaño y ubicación de los quistes en el riñón y aumentan la morbilidad y la disminución de la función. La medición del volumen renal total por resonancia magnética es un factor predictivo de progresión de la enfermedad de relevancia clínica. Todos los grupos tratados con tolvaptán tuvieron una disminución en la tasa de aparición de efectos relacionados con el avance de la EPRAD, principalmente en el dolor y el empeoramiento funcional. La disminución en la secreción de fluido intraquístico antes citada fue probablemente la causa de la disminución temprana en el dolor renal.

Los pacientes mayores de 35 años y aquellos con enfermedad avanzada, tales como los hipertensos o con un volumen renal inicial de 1500 ml fueron los que mostraron un menor avance de la EPRAD.

Es necesario evaluar la relación riesgo-beneficio al momento de utilizar tolvaptán, debido a los efectos adversos relacionados con la acuaresis. El 8% de los pacientes interrumpió el tratamiento por esta razón, principalmente en el primer mes. Se observaron además efectos adversos relacionados con hiponatremia y aumento de enzimas hepáticas.

Dentro de las limitaciones del estudio, se les solicitó a los pacientes de ambos grupos que evitaran la sed y que se mantuvieran hidratados, lo que podría haber provocado una subestimación del efecto beneficioso del tolvaptán. Tampoco se pudo detectar un efecto beneficioso en el desarrollo de hipertensión.

Conclusión

El tolvaptán administrado durante un período de tres años disminuye el crecimiento renal y el decaimiento de la función renal provocados por la EPRAD. Los efectos adversos como poliuria y sed pueden llevar a una interrupción del tratamiento en algunos pacientes, y es necesario un control de laboratorio de los niveles plasmáticos de enzimas hepáticas, sodio y ácido úrico.

Especialidad: Farmacología - Nefrología