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Avances en el Control de la Diabetes
- AUTOR: Mudaliar S
- TITULO ORIGINAL: New Frontiers in the Management of Type 2 Diabetes
- CITA: Indian Journal of Medical Research 125(3):275-296, Mar 2007
La diabetes tipo 2 (DBT2) es una enfermedad crónica caracterizada por resistencia a la insulina, alteración de la secreción de insulina e hiperglucemia, que se asocia con complicaciones microvasculares (MIC) y macrovasculares (MAC) relacionadas con la morbimortalidad. Las complicaciones MIC incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía diabética, que pueden conducir, respectivamente, a ceguera, enfermedad renal terminal y amputaciones. Las complicaciones MAC se deben a aterosclerosis acelerada y conducen a enfermedad cardiovascular (ECV) prematura.
Una característica fisiopatológica de la DBT2 es la resistencia a la insulina, que tiene componentes tanto genéticos como adquiridos. Aproximadamente el 80% de los pacientes con DBT2 son obesos y presentan otras alteraciones como dislipidemia -aumento de partículas pequeñas y densas de lipoproteínas de baja densidad (LDL), reducción del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y aumento de los triglicéridos-, hipertensión y factores procoagulantes. La agrupación de estos trastornos metabólicos, denominada síndrome metabólico, se asocia con aumento de la incidencia de morbimortalidad CV prematura.
Las metas de tratamiento para pacientes con DBT2 incluyen HbA1c < 6.5 o 7%, glucemia plasmática capilar preprandial entre 90 y 130 mg/dl, pico de glucemia posprandial (PP) < 180 mg/dl, LDL < 100 mg/dl (< 70 mg/dl en presencia de ECV), triglicéridos < 150 mg/dl, HDLc > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres y presión arterial (PA) < 130/80 mm Hg (< 125/75 mm Hg en presencia de proteinuria). Los hipoglucemiantes para lograr estas metas incluyen sulfonilureas (SFU) y meglitinidas (nateglinida y repaglinida); los inhibidores de la alfa glucosidasa (acarbosa); metformina (MET); tiazolidinedionas (TZD, rosiglitazona y pioglitazona [PIO]); los análogos de insulina de rápida acción (insulina aspártica, lispro y glulisina) y los análogos de insulina de acción prolongada (glargina y detemir).
A pesar de la disponibilidad de estos fármacos y de numerosos aparatos para medir la glucemia, aún no se logran los objetivos terapéuticos en los pacientes con DBT. Un estudio de EE.UU. mostró que sólo 37% de los individuos lograron un nivel de HbA1c < 7% y sólo 7.3% alcanzaron las metas glucémicas, lipídicas y de PA óptimas.
Los resultados del estudio UKPDS demostraron que un estrecho control glucémico y de la PA en pacientes con DBT2 previene o retrasa la aparición de complicaciones MIC y probablemente MAC. El UKPDS y el Heart Protection Study mostraron que el tratamiento de los factores de riesgo concomitantes, como lípidos y PA, y el empleo de aspirina tienen efectos favorables sobre las complicaciones CV y la mortalidad en los pacientes con DBT2.
Los factores económicos y el acceso limitado a médicos especialistas en DBT son barreras importantes para lograr un control glucémico ideal. Otros factores comprenden la adhesión del paciente, los efectos colaterales y las limitaciones de los hipoglucemiantes orales (HGO) actuales y de los dispositivos para aplicación de insulina y medición de la glucemia.
Beneficios CV de las TZD
El riesgo de complicaciones CV en pacientes con DBT es equivalente al de las personas sin DBT que han sufrido un infarto de miocardio. En los pacientes diabéticos existe 25% de reducción de la expectativa de vida en comparación con la población general, debido sobre todo a causas CV. Los HGO reducen el riesgo de complicaciones MIC dadas sus propiedades hipoglucemiantes, pero no se ha demostrado con claridad que ninguno disminuya la enfermedad MAC. En el UKPDS, si bien la monoterapia con MET se asoció con reducción significativa de la mortalidad por ECV, el agregado de MET a la terapia con SFU se asoció con un incremento del 96% del riesgo de muerte relacionada con la DBT.
Las TZD son insulinosensibilizantes. A través de la acción agonista sobre los receptores PPAR-gamma, mejoran la sensibilidad a la insulina y el control glucémico con menores requerimientos de insulina y presentan efectos beneficiosos sobre el metabolismo lipídico, la PA, el tono vascular y la función endotelial, lo que puede tener influencia sobre el riesgo CV al alterar en forma favorable varios procesos metabólicos proaterogénicos. Diversos estudios han demostrado que las TZD reducen la progresión del grosor miointimal carotídeo y la proliferación de tejido neointimal luego del implante de stents coronarios en pacientes con DBT.
El PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events Study fue un estudio aleatorizado y controlado realizado en 5 238 pacientes con DBT2 con ECV que fueron asignados al azar a PIO 45 mg/día o placebo sumado a la medicación hipoglucemiante previa. Fue diseñado para evaluar el efecto de PIO sobre la ECV, independientemente de sus efectos sobre la glucemia. El criterio de valoración secundario, que consistió en algunos de los criterios principales -mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio e ictus- presentó una reducción significativa del 16%. En este estudio, la PIO se asoció con aumento significativo de nuevos casos de insuficiencia cardíaca congestiva (10.8% para PIO frente a 7.5% para placebo). Sin embargo, los criterios de insuficiencia cardíaca congestiva en este estudio no fueron bien definidos y no resulta claro si la frecuencia de este diagnóstico presentó confusión con la aparición de edemas periféricos. Por otro lado, la mortalidad por IC no aumentó y las pruebas de función hepática mejoraron.
Nuevos hipoglucemiantes
Las SFU, MET y TZD se asocian con control inadecuado de la glucemia PP (GPP); las SFU, meglitinidas, TZD e insulina, con aumento de peso; y todos los HGO, con pérdida de eficacia con el tiempo.
Las incretinas -como GLP-1 (péptido símil glucagón)- son hormonas secretadas por el tracto gastrointestinal (GI) en respuesta a los alimentos ingeridos. En la DBT2 se encuentran reducidos los niveles de GLP-1. La exenatida (EXN) es un análogo sintético de GLP-1 con vida media más prolongada, ya que no es reconocido por la enzima que degrada a GLP-1, la dipeptidilpeptidasa IV (DPP-IV). La EXN ha sido aprobada como terapia adicional en pacientes con DBT2 que no han alcanzado un control glucémico adecuado con SFU y MET. La EXN retarda el vaciamiento gástrico, estimula la secreción de insulina, inhibe la secreción de glucagón, y controla la GPP y el peso corporal. No debe usarse en pacientes con DBT1; con enfermedades GI graves, como gastroparesia, ni en pacientes con insuficiencia renal avanzada. La dosis inicial es de 5 µg 2 veces por día por vía subcutánea, que puede elevarse luego de 1 mes a 10 µg 2 veces por día. Parece promisoria la formulación de EXN de acción prolongada que puede administrarse 1 vez por semana.
La liraglutida es un análogo de GLP-1 que se une en forma no covalente con la albúmina, con un mejor perfil farmacocinético que GLP-1 y EXN, lo que permite administrarla 1 vez por día. El efecto adverso más frecuente de EXN y liraglutida son las náuseas. Otras opciones de tratamiento con incretinas son los inhibidores de DPP-IV, como sitagliptina y vildagliptina, que pueden administrarse por vía oral.
La pramlintida es un análogo de otra hormona intestinal, la amilina, que es cosecretada con insulina. La ramlintida retarda el vaciamiento gástrico e inhibe la secreción de glucagón durante el período prandial/PP para retrasar y reducir la entrada de glucosa en la circulación. La mejoría del control de peso y glucémico convierte a la pramlintida, para terapia combinada con insulina, en una opción útil en pacientes con DBT2 con sobrepeso. Por sus efectos sobre el vaciado gástrico, no debería emplearse en pacientes con gastroparesia tratados con fármacos que alteren la motilidad GI o con acarbosa.
Sistemas no invasivos de administración de insulina
Muchos pacientes con DBT2 no logran buen control glucémico con dieta e HGO, lo que conlleva el agregado de insulina basal. Muchos pacientes y médicos parecen renuentes al inicio de la insulinoterapia subcutánea. Una alternativa es la vía inhalatoria de administración. La insulina inhalatoria (II) presenta un inicio de acción más rápido y mayor duración de acción que la insulina corriente y lispro. Estas características la hacen adecuada para la administración previa a las comidas a fin de controlar la GPP. La II fue aprobada para el empleo en pacientes con DBT1 y DBT2. En la DBT2, puede usarse sola o en combinación con HGO o con insulina de acción prolongada (NPH/glargina). No se la recomienda en pacientes fumadores o con asma, bronquitis o enfisema. En los estudios clínicos, el único efecto adverso significativo fue la tos, leve a moderada, que disminuyó con el tiempo y no se asoció con reducción de la función pulmonar. A diferencia de los sistemas de II que emplean insulina en polvo, el sistema para manejo de la DBT con insulina AERx (AERx iDMS) utiliza insulina en forma líquida y se encuentra en estudio en pacientes con DBT1 y DBT2. Debido a la menor biodisponibilidad, se requieren mayores dosis de II, lo que puede tornarla menos costo-eficaz que la insulina inyectable.
Muchas compañías farmacéuticas están investigando métodos de administración de insulina por vía transdérmica.
La administración continua de insulina mediante bombas de infusión subcutánea se emplea predominantemente en los pacientes con DBT1 y no es de esperar que su uso se expanda al tratamiento de los pacientes con DBT2.
Otra vía promisoria es la intraperitoneal, por el ingreso de insulina más fisiológico dentro de la circulación portal. Sin embargo, dados su naturaleza invasiva y la morbilidad y costos asociados, es poco probable su aceptación en los pacientes con DBT2.
Aparatos más recientes para el monitoreo de la glucemia
El logro de un estricto control glucémico con tratamiento intensivo requiere un monitoreo frecuente de la glucemia. La reciente disponibilidad de monitores de glucemia continua permite ajustarse a las demandas del tratamiento intensivo. Los datos aportados por estos monitores pueden ser útiles para identificar períodos de hipoglucemia nocturna e hiperglucemia PP no detectados antes. Esto permite realizar modificaciones específicas en el momento de administración y dosis de insulina, y cambios alimentarios y en la actividad física.
Actualización sobre prevención de la DBT
Recientes pruebas obtenidas de estudios aleatorizados y controlados en pacientes con pre-DBT/intolerancia a la glucosa de China, Finlandia y EE.UU. establecieron definitivamente que una pérdida de peso de 3 a 5 kg mediante intervenciones sostenidas sobre el estilo de vida con dieta y actividad física reduce la incidencia de DBT2 en personas con riesgo aumentado hasta 58% en 3 a 4 años.
Los HGO y el orlistat fueron los únicos fármacos evaluados en estudios aleatorizados y controlados con la incidencia de DBT como criterio de valoración principal. En estos estudios, de 2 a 4 años de duración, la MET redujo la incidencia de DBT un 26% a 31%; la acarbosa, un 25% y el orlistat, un 37%, en comparación con el placebo.
Otros agentes han mostrado reducción de la incidencia de DBT en análisis post hoc, como inhibidores de la enzima convertidora, bloqueantes del receptor de angiotensina y bezafibrato.
Conclusión
El progreso en la investigación en todos los campos de la diabetes desde el tratamiento hasta el monitoreo continuo de la glucemia y de los nuevos sistemas de administración de insulina ha sido espectacular. Estos avances han dado lugar a nuevos fármacos, sensores de glucemia implantables e insulina inhalatoria. Por otro lado, el repertorio de opciones y estrategias actuales para el tratamiento y la prevención de la diabetes y sus complicaciones es impresionante. Resta determinar si estas estrategias pueden implementarse para prevenir o reducir el enorme impacto sobre la salud y los costos asociados con la diabetes.
Especialidad: Bibliografía - Endocrinología