Avances en el Estado de Mal Epiléptico

• TITULO : Avances en el Estado de Mal Epiléptico
• AUTOR : Trinka E, Kalviainen R
• TITULO ORIGINAL : 25 Years of Advances in Definition, Classification and Treatment of Status Epilepticus
• CITA : Seizure 44:65-73, Ene 2016
• MICRO : El campo del estado de mal epiléptico ha tenido avances recientes con la propuesta de un consenso de expertos para una nueva definición y una nueva clasificación. El tratamiento de las formas refractarias constituye un desafío para el clínico, por la escasez de estudios controlados sobre los diversos fármacos utilizados.

Introducción y objetivos

Un consenso de expertos definió en 2015 el estado de mal epiléptico (EME) como «el estado resultante del fracaso de los mecanismos responsables de poner fin a una convulsión, o de una alteración en los mecanismos de iniciación de la convulsión, que lleva a convulsiones anormalmente prolongadas en el tiempo.» El EME puede tener consecuencias a largo plazo, que incluyen la muerte neuronal, la lesión neuronal y las alteraciones de la red neuronal, según el tipo de convulsiones y su duración. El EME tiene una incidencia estimada de hasta 61 episodios/100 000 personas/año, con una mortalidad global del 20% (rango: 1.9% a 40%).

En los últimos 25 años ha habido un desarrollo considerable en la comprensión de la fisiopatología del EME, así como de las causas, las características clínicas, los cambios electroencefalográficos, el pronóstico y el tratamiento. El objetivo de esta revisión es brindar una actualización sobre la definición, la clasificación y las opciones terapéuticas de los pacientes con EME.

Avances recientes en la definición del EME y en su clasificación

El EME es a veces definido como «la máxima expresión de la epilepsia», aunque expresa también una lesión cerebral aguda o alteraciones sistémicas, que llevan a la hiperexcitabilidad del tejido nervioso. En la definición original de EME se hacía referencia a la persistencia de las convulsiones durante un lapso, pero no se especificaba la duración de éste. Posteriormente, se propuso el plazo de 60 minutos para la definición. La clasificación dividía al EME en «parcial» (por ej., epilepsia jacksoniana) o «generalizado» (EME con ausencias o EME con estado tónico-clónico). Las formas de EME con convulsiones muy localizadas se denominaron «epilepsia parcial continua». El tiempo de persistencia disminuyó progresivamente con las definiciones ulteriores de EME. El consenso internacional de expertos de 2015 introdujo el concepto temporal de «t1» (tiempo recomendado para iniciar el tratamiento anticonvulsivo) y de «t2» (tiempo en el que se estima que comienza el daño neuronal). El t1 se considera de 5 minutos para las convulsiones tónico-clónicas generalizadas (CTCG) y de 10 minutos para las convulsiones focales, con pérdida de la conciencia o sin ella. El t2 se considera de 30 minutos para las CTCG.

El consenso de 2015 propuso también la clasificación de las formas de EME por criterios semiológicos (actividad motora y alteración de la conciencia) en 2 grupos: EME con síntomas motores predominantes y EME sin síntomas motores predominantes (EME no convulsivo). Cada grupo puede subdividirse en formas con alteración de la conciencia y formas sin ella. Para la etiología del EME, el consenso aconseja distinguir 2 grupos: el EME de causa conocida o sintomático (sintomático agudo, sintomático remoto y sintomático progresivo) y el EME de causa desconocida o criptogénico. El EME ocurre a menudo en el contexto de un síndrome epiléptico genético, pero existe siempre un desencadenante para el episodio en sí, como fiebre, trastornos hidroelectrolíticos u otros factores intrínsecos.

Otro eje de la clasificación propuesta involucra al electroencefalograma (EEG). En el EME convulsivo, la presentación clínica es a menudo clara y el EEG tiene menos valor por la presencia de artefactos de movimiento. En el EME no convulsivo ocurre a la inversa, ya que el diagnóstico correcto es prácticamente imposible de hacer sin el EEG. El consenso de 2015 recomienda utilizar para describir el EEG la terminología propuesta por la American Clinical Neurophysiology Society (ACNS) y por los criterios de Salzburgo. Estudios controlados han mostrado que los criterios de Salzburgo tienen una alta utilidad clínica: sensibilidad del 97.7% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 87.9% a 99.6%), especificidad del 89.6% (IC 95%: 80.8% a 94.6%), exactitud global del 92.5% (IC 95%: 88.3% a 97.5%), valor predictivo positivo del 84.0% (IC 95%: 74.1% a 91.5%) y valor predictivo negativo del 98.6% (IC 95%: 94.4% a 100%).

Avances recientes en el tratamiento del EME

El tratamiento farmacológico del EME representa un área con escasos datos firmes provenientes de estudios controlados y aleatorizados de alta calidad y con adecuado número de pacientes. Ha habido, sin embargo, claros avances en la comprensión de los mecanismos fisiopatogénicos, lo que ha llevado a la aparición de nuevos tratamientos más eficaces. El concepto del «factor tiempo» es central. El pronóstico del EME empeora a medida que se prolonga la actividad convulsiva. El rápido reconocimiento del cuadro y su tratamiento precoz se asocian con menor morbimortalidad, reducción de la duración del episodio y menor tasa de internación hospitalaria. El costo de un paciente con EME refractario es muy alto, pero, aun así, la industria farmacéutica tiene sólo un interés marginal en desarrollar nuevos fármacos. Es útil que los protocolos de tratamiento reconozcan el estadio específico del EME: estadio I (precoz), estadio II (establecido), estadio III (refractario) y estado IV (superrefractario). La mayoría de los estudios controlados y de los metanálisis han sido realizados con pacientes en estadio I.

Las benzodiazepinas intravenosas constituyen el tratamiento más eficaz en los estadios iniciales del EME, capaces de controlar las convulsiones rápidamente en dos tercios de los pacientes. Las benzodiazepinas ejercen sus propiedades antiepilépticas mediante la potenciación de la neurotransmisión inhibitoria, lo que incrementa la frecuencia de apertura de los canales para los receptores inhibitorios GABA-A, con el consiguiente aumento de la conductancia al cloruro y con hiperpolarización neuronal. Las benzodiazepinas más frecuentemente utilizadas en el EME son el lorazepam, el diazepam, el midazolam y el clonazepam. El lorazepam es menos liposoluble que el diazepam, lo que resulta en una duración de acción más prolongada. Los estudios comparativos entre estos dos últimos fármacos y los metanálisis disponibles son contradictorios y no pueden señalar una ventaja clara de uno sobre el otro.

La vía de acceso disponible para la administración del anticonvulsivo puede ser un factor determinante a la hora de la decisión. Varios trabajos señalaron que el midazolam intramuscular se comparaba favorablemente con el lorazepam intravenoso en el control de las convulsiones en el EME, y que requería un tiempo menor hasta el comienzo eficaz del tratamiento. La administración intranasal y oral de benzodiazepinas en el EME ha sido estudiada en los últimos años. El midazolam (hidrosoluble) ofrece ventajas sobre el lorazepam y el diazepam (liposolubles) en este terreno. Un metanálisis de 19 estudios mostró que el midazolam intramuscular fue tan efectivo como el diazepam (intravenoso o rectal) para el control de las convulsiones, con efectos colaterales similares. Otro metanálisis de estudios que compararon midazolam (intranasal u oral), diazepam (intravenoso o rectal) y lorazepam intravenoso no encontró diferencias en la eficacia, aunque el midazolam intranasal tuvo mayores efectos adversos que el diazepam rectal. Los autores concluyen que el midazolam administrado por una vía no intravenosa representa una alternativa práctica, rápida, razonablemente segura y eficaz como tratamiento inicial del EME.

Aproximadamente un 40% de los pacientes con EME con convulsiones generalizadas (estadio II) son refractarios a las benzodiazepinas. Se utilizan varios fármacos (difenilhidantoína, fosfenitoína, ácido valproico, levetiracetam, fenobarbital, lacosamida), muchos de ellos por fuera de las indicaciones del fabricante, pero no hay estudios que muestren una clara superioridad de alguno de ellos sobre los demás, lo que deja al médico clínico en situación de tener que tomar decisiones complejas con pacientes graves, sin un adecuado apoyo de estudios controlados. Un metanálisis sobre la eficacia terapéutica de varios fármacos en el EME estadio II informó que el ácido valproico y el fenobarbital controlaron las convulsiones mejor que el levetiracetam y la difenilhidantoína. Los expertos tienden a preferir el ácido valproico y el levetiracetam por el perfil de tolerabilidad favorable. Fármacos ya conocidos, como el midazolam, el propofol, el tiopental y el pentobarbital han sido utilizados en el EME refractario. El midazolam en goteo intravenoso parece asociarse con menores tasas de complicaciones. Nuevos fármacos, como la lacosamida, el perampanel y el brivaracetam están también bajo evaluación.

El agente anestésico ketamina tiene propiedades farmacológicas interesantes para el tratamiento del EME refractario. La ketamina es un potente antagonista del receptor N-metil-D-aspartato-glutamato (receptor NMDA), que parece tener un papel importante en las formas avanzadas del EME. Los estudios disponibles hasta la fecha son series de casos no controladas.

Una nueva estrategia para el tratamiento del EME superrefractario involucra a los neuroesteroides. Uno de los motivos por los cuáles las benzodiazepinas no son eficaces en el EME es la internalización de los receptores sinápticos GABA-A, desde la membrana neuronal hacia el citosol. Los receptores GABA-A extrasinápticos, en cambio, no son afectados por este fenómeno. El neuroesteroide alopregnanolona actúa como un modulador alostérico positivo de los receptores GABA-A sinápticos y extrasinápticos. Se ha informado en modelos con animales la eficacia de este agente para lograr la cesación de las convulsiones en el EME establecido, pero no hay aún experiencia clínica en seres humanos.

Se han utilizado otros tratamientos farmacológicos (anestésicos inhalatorios, topiramato, pregabalina, magnesio, piridoxina, inmunoterapia) y no farmacológicos (hipotermia, dieta cetogénica, neurocirugía, electroconvulsoterapia, drenaje de líquido cefalorraquídeo, estimulación vagal, estimulación cerebral profunda), pero hasta ahora se trata de informes de casos o de series de casos no controladas. El papel de los antiinflamatorios, las inmunoglobulinas y los anticuerpos dirigidos contra objetivos específicos del tejido nervioso está aún por dilucidarse.

Conclusiones

El campo del EME ha tenido avances recientes con la propuesta de un consenso de expertos para una nueva definición y una nueva clasificación. El tratamiento de las formas refractarias de EME constituye un desafío para el clínico, por la escasez de estudios controlados de los diversos fármacos utilizados.

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría