Avances en el Tratamiento Médico de los Fibromas

• AUTOR:Sankaran S, Manyonda I
• TITULO ORIGINAL:Medical Management of Fibroids
• CITA:Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 22(4):655-676, Ago 2008
• MICRO: A pesar de ser los fibromas uterinos los tumores más frecuentes en mujeres en edad reproductiva, aún no se ha encontrado el tratamiento médico ideal para ellos. Sin embargo existen numerosas investigaciones en curso que prometen mejorar este vacío.

Introducción

Los fibromas son los tumores más frecuentes en mujeres en edad reproductiva. En el 50% de los casos son sintomáticos, con mayor incidencia de los síntomas entre los 30 y los 40 años, e incluyen alteraciones menstruales, como menorragia y dismenorrea, síntomas por compresión, como aumento de la frecuencia urinaria, dolor pelviano y constipación. Asimismo, los fibromas pueden interferir con la reproducción. Habitualmente, los problemas causados por los fibromas se resuelven con la menopausia, pero en ocasiones pueden continuar los síntomas durante este período.

Las opciones clásicas de tratamiento consistían en la histerectomía o la miomectomía por vía abdominal. La histerectomía constituye una cura, con erradicación de todos los síntomas sin posibilidad de recurrencia, pero es inaceptable en mujeres que quieren preservar la fertilidad. La miomectomía es una cirugía mayor, con morbilidad y mortalidad asociadas, y puede comprometer la fertilidad que se intenta preservar debido al riesgo potencial de formación de adherencias y de recurrencia de la enfermedad. En los últimos años, han surgido múltiples opciones terapéuticas, como la miomectomía por vía vaginal y la laparoscópica, la embolización de la arteria uterina (UAE) y, más recientemente, la cirugía con ultrasonido focalizado guiada por resonancia magnética (CURM). Sin embargo, ninguna de estas terapias es ideal. La cirugía laparoscópica y la miomectomía por vía vaginal requieren habilidades especiales y tienen limitaciones en cuanto al número y tamaño de los fibromas a tratar. La UAE es ampliamente utilizada en Estados Unidos y Europa occidental pero aún sigue bajo evaluación ya que tiene complicaciones que incluyen la disfunción ovárica prematura, pérdidas vaginales crónicas y, más raramente, sepsis pelviana, y su eficacia es limitada en el caso de fibromas grandes. Se han informado casos de embarazos exitosos luego de UAE pero la experiencia es poca y se requiere más investigación en este aspecto. La CURM tiene distintos grados de eficacia y su costo es mayor.

El tratamiento médico es necesario para evitar los procedimientos quirúrgicos, pero hasta el momento no se cuenta con alternativas médicas relativamente económicas y de eficacia igual o superior a la cirugía. Actualmente, no hay muchas alternativas pero la investigación está abriendo nuevos rumbos. La mayoría de los tratamientos médicos se basan en que los fibromas tienen concentraciones elevadas de receptores tanto de estrógeno (RE) como de progesterona (RP), comparado con el miometrio normal, y en que los esteroides ováricos influyen en el crecimiento de los fibromas. Las terapias existentes son hormonales o actúan sobre las hormonas o sus receptores para interferir con el crecimiento de los fibromas. Sin embargo, están bajo investigación los tratamientos no hormonales.

Indicaciones para el tratamiento médico

En la actualidad, los tratamientos médicos se utilizan sólo en terapias cortas por el riesgo que implican aquellas a largo plazo o por la falta de información en cuanto a los beneficios y riesgos del tratamiento a largo plazo con los agentes nuevos. Las indicaciones para la intervención médica incluyen el tratamiento para aliviar temporariamente los síntomas en períodos cortos, tanto en el caso de mujeres perimenopáusicas con fibromas sintomáticos como en pacientes que tienen contraindicación médica para la cirugía, la intervención preoperatoria para reducir el tamaño de los fibromas, controlar el sangrado y mejorar los niveles de anemia, y como investigación de nuevas terapias potenciales.

Agentes médicos disponibles

Existe una amplia gama de agentes usados en el tratamiento de los fibromas. Los análogos de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) solos o, más frecuentemente, en asociación con otras terapias, son utilizados en mujeres perimenopáusicas o como adyuvante antes de la cirugía para disminuir el tamaño del fibroma y hacer más fácil y segura dicha intervención. Otros agentes empleados son los moduladores selectivos del receptor de estrógeno, antiprogestágenos, inhibidores de la aromatasa, cabergolina, danazol y gestrinona. El aumento en el conocimiento de la biología de los fibromas permitirá el surgimiento de terapias nuevas no hormonales. La meta es la elaboración de un agente que produzca la regresión del fibroma sin interferir con el ciclo ovulatorio menstrual, con mínimos efectos adversos y accesible económicamente.

Análogos de la GnRH

La GnRH y sus análogos (GnRHa) han sido ampliamente utilizados en medicina clínica desde su identificación en 1970. En ginecología, se emplearon para el tratamiento de endometriosis, hirsutismo, sangrados uterinos disfuncionales, síndrome premenstrual, en reproducción asistida y en algunos tumores dependientes de hormonas, como el cáncer de próstata.

La GnRH es un decapéptido producido y liberado en forma pulsátil por el hipotálamo, que llega a la hipófisis anterior por el sistema portal y se une a receptores específicos, donde estimula la síntesis y secreción de las hormonas luteinizante (LH) y folículo estimulante (FSH). La vida media de la GnRH en la circulación periférica es de 2 a 4 minutos. Para aumentar la potencia y duración de la GnRH, se han sintetizado análogos con acción agonista o antagonista para uso clínico. Los agonistas de la GnRH tienen mayor potencia y vida media más larga.

Una inyección única de GnRHa produce una estimulación inicial de las gonadotrofinas hipofisarias, con aumento de la secreción de FSH y LH. Sin embargo, la administración continua o repetida en forma constante o en dosis suprafisiológicas produce la inhibición del eje gonadal. Los cambios funcionales incluyen la disminución del receptor hipofisario de GnRH, de la secreción de gonadotrofinas, de la esteroideogénesis y la gametogénesis. Estos efectos inhibitorios de los GnRHa son reversibles. Los GnRHa no pueden administrarse oralmente por lo que son utilizados por vía parenteral, nasal o en pesarios vaginales. Existen formas farmacéuticas en forma de implantes que permiten la liberación lenta en dosis constantes para 1, 3 o 4 meses, con dosis entre 3.75 y 30 mg. Recientemente, se ha evaluado un implante que libera leuprolide por 1 año.

Los GnRha inducen la reducción del tumor en un grado inversamente proporcional al porcentaje de células con receptor estrogénico (RE) positivo, lo que implica que el estrógeno es el mayor responsable del crecimiento tumoral y su disminución es el mecanismo principal del achicamiento tumoral. Previamente, se encontraron indicios de la supresión de las señales de transducción que involucran a los factores de crecimiento, a los esteroides ováricos y a las moléculas de adhesión, con la consiguiente disminución de la síntesis de ADN, la proliferación celular y la producción del factor transformador del crecimiento beta. Hallaron que el tratamiento médico causa una alteración en la regulación de algunos genes involucrados en el control del crecimiento celular, la transducción de las señales, los factores de transcripción y las estructuras celulares. El tratamiento con acetato de leuprolide se ha asociado con hialinización del leiomioma, disminución del flujo uterino y del tamaño tumoral y uterino.

Uso de los GnRHa como terapia única

Todos los estudios realizados informan que los GnRHa reducen significativamente el volumen uterino y del fibroma, respecto de placebo o los grupos sin tratamiento. Mejora los síntomas como la menorragia o producen amenorrea en algunas mujeres, de acuerdo con la duración de la terapia, y aumenta los niveles de hemoglobina. Sin embargo, existen efectos adversos importantes como la disminución en la densidad mineral ósea (DMO) y la aparición de síntomas menopáusicos por deficiencia de estrógeno, lo que limita el uso de estos análogos a 6 meses. La regresión en el volumen uterino y del fibroma no es permanente; en algunos casos, estos retornan a su tamaño original o crecen más rápidamente luego de la suspensión de la terapia. La mitad de las mujeres con metrorragia debida a leiomiomas uterinos tuvieron beneficios sostenidos hasta 6 meses después de la terapia, lo que indica que los síntomas pueden ser controlados luego del tratamiento aunque el útero retorne a su tamaño original.

GnRHa con terapia concomitante

Los tratamientos concomitantes surgieron para contrarrestar los efectos no deseados, mientras se mantienen los beneficios del tratamiento con GnRHa. Se utilizan para ello tibolona, raloxifeno, progesterona, estrógenos y una asociación de estos dos últimos. Los datos demuestran que esta terapia no compromete la eficacia de los GnRHa. El principal objetivo es mejorar los síntomas menopáusicos y evitar la pérdida ósea.

Tibolona

En la terapia de reemplazo hormonal, la tibolona se asocia con preservación de la energía y la libido, y suprime los síntomas de deficiencia estrogénica. También se ha demostrado su eficacia en el tratamiento de los fibromas. La administración de tibolona en asociación con GnRHa disminuye los síntomas vasomotores y previene la pérdida ósea, sin comprometer la eficacia terapéutica de los GnRHa.

Raloxifeno

Un estudio aleatorizado en el que se comparó GnRHa más raloxifeno con GnRHa más placebo por 6 meses, halló que ambos tratamientos inducen una disminución en el tamaño uterino y del fibroma. Sin embargo, en el primer caso la reducción del tamaño tumoral fue significativamente mayor a los 6 meses y causó, además, una disminución sustancial en la pérdida de la DMO. El raloxifeno no reduce los síntomas menopáusicos pero sí disminuye significativamente la pérdida ósea, al mismo tiempo que parece actuar sinérgicamente para disminuir el volumen del fibroma. Los autores prefieren el uso de tibolona como terapia coadyuvante ya que el raloxifeno no alivia los síntomas menopáusicos.

Progestágenos

El acetato de medroxiprogesterona puede ser útil conjuntamente con los GnRHa, ya que disminuye los efectos adversos y, probablemente, prolonga la respuesta. No obstante, el efecto beneficioso en la DMO aún debe confirmarse.

Estrógenos

Los estrógenos no son usados de rutina por el riesgo de hiperplasia endometrial sin una terapia de oposición. El estriol, un estrógeno débil y de corta acción, ha sido evaluado como terapia adjunta en un estudio pequeño de 12 pacientes, donde se halló una disminución en el volumen uterino sin pérdida ósea en el grupo que recibió estriol más GnRHa comparado con GnRHa solamente.

Estrógenos y progestágenos combinados

Un trabajo aleatorizado comparó GnRHa combinados con estrógenos y progestágenos con GnRHa más progesterona sola y se observó que el volumen uterino disminuyó en los pacientes bajo terapia combinada de estrógenos y progesterona. No hubo diferencias en los síntomas de hipoestrogenismo o en el retorno del volumen uterino a niveles basales luego de 6 meses de tratamiento.

Uso preoperatorio de GnRHa

Una revisión de Cochrane evaluó el papel de los GnRHa antes de la histerectomía o la miomectomía y encontró que el hematocrito mejoró significativamente, el volumen y tamaño uterino y del fibroma y los síntomas pelvianos disminuyeron, se redujo la pérdida de sangre y la tasa de incisiones verticales y se acortó el tiempo de internación tanto para la miomectomía como para la histerectomía.

Las desventajas de los GnRHa son el costo, los síntomas menopáusicos y la pérdida ósea con la terapia prolongada. Asimismo, fue informado el uso preoperatorio de GnRHa como un factor de riesgo para la recurrencia de fibromas, seguramente porque los fibromas pequeños se achican tanto que son ignorados durante la cirugía pero crecen cuando los efectos del análogo cesan. También se describió que los GnRHa dificultan los planos quirúrgicos, probablemente debido al ablandamiento de los fibromas, lo que torna más difícil la enucleación. Esto explica el mayor tiempo operatorio durante la miomectomía translaparoscópica cuando se hubo realizado tratamiento preoperatorio con GnRHa. También explica los hallazgos anteriores acerca del riesgo de conversión de intervención laparoscópica a miomectomía abierta, que aumenta cuando se asocia el tratamiento preoperatorio. Un análisis de rentabilidad acerca del uso de GnRHa revela que el alto costo sobrepasa los beneficios.

Los autores raramente usan GnRHa antes de la miomectomía convencional porque los fibromas grandes y los fibromas múltiples muestran una regresión mínima con la terapia, su uso no ha demostrado ser beneficioso en relación con el costo, tiene efectos adversos menopáusicos, la enucleación, para ellos, es más dificultosa, los fibromas pequeños recidivan con mayor tamaño y porque no hallaron signos de disminución en la pérdida sanguínea intraoperatoria (utilizan vasopresina y ácido tranexámico que son efectivos y más económicos).

Sin embargo, utilizarían GnRHa en el caso de mujeres que necesitan tener un buen nivel de hemoglobina preoperatorio y en aquellas con fibromas submucosos mayores de 4 cm de diámetro.

Por otro lado, en un estudio aleatorizado y controlado no se pudo demostrar diferencia en la pérdida sanguínea en la cirugía, la duración de la intervención, la morbilidad posoperatoria y los días de internación entre mujeres que recibieron GnRHa y las que no lo utilizaron. Más aún, no fue posible demostrar diferencia en los planos de clivaje entre los miomas tratados y los que no lo fueron.

Antagonistas de la GNRH

Los antagonistas de la GnRH son utilizados en forma inyectable, en general en dosis de 5 mg dos veces al día los primeros 2 días y luego 0.8 mg dos veces al día por lo menos por 3 meses. Estas sustancias inhiben los procesos reproductivos por competencia y ocupación del receptor hipofisario de GnRH, con bloqueo del acceso endógeno de GnRH. En contraste con los agonistas de la GnRH, los antagonistas suprimen inmediatamente las gonadotrofinas hipofisarias y permiten flexibilidad en el grado de supresión hipofisaria-gonadal. La suspensión del tratamiento con antagonistas lleva a una recuperación rápida del eje. No hay estudios aleatorizados acerca de su uso en los fibromas, pero las investigaciones observacionales sugieren efectos beneficiosos. Si aparecieran los antagonistas de larga duración, el pretratamiento con antagonistas sería de elección antes que la cirugía.

Moduladores selectivos del receptor estrogénico (MSRE)

Los MSRE como el tamoxifeno y el raloxifeno son más usados en el tratamiento y la prevención del carcinoma de mama con receptor estrogénico positivo. Son ligandos del receptor estrogénico no esteroide que actúan como estrógenos en algunos tejidos, mientras que bloquean la acción estrogénica en otros. Se sugiere que inducen cambios en el receptor estrogénico con la consecuente expresión diferencial de los genes regulados por estrógenos en distintos tejidos. El raloxifeno tiene actividad estrogénica beneficiosa sobre el hueso y los lípidos y antiestrogénica sobre el endometrio y la mama, mientras que el tamoxifeno actúa como agonista del receptor estrogénico en útero y hueso y como antagonista en la glándula mamaria.

Cualquier molécula que bloquea la actividad estrogénica tiene el potencial de actuar contra los fibromas ya que los estrógenos influyen en el crecimiento tumoral. Pero, por su efecto de producir la hiperplasia del endometrio y por casos informados de crecimiento del fibroma luego del tratamiento, no se han realizado estudios aleatorizados con tamoxifeno. El raloxifeno, por otra parte, ha demostrado reducir el volumen de los fibromas sólo en mujeres posmenopáusicas. Las mujeres premenopáusicas no respondieron a la terapia debido a que el raloxifeno contrarrestaría las bajas concentraciones de estrógenos de la posmenopausia, pero no las concentraciones elevadas en las premenopáusicas. No existe suficiente información para concluir que el raloxifeno disminuya el tamaño de los fibromas o produzca mejora clínica en mujeres premenopáusicas. Además, la seguridad de los MSRE para este uso aún es incierta.

Inhibidores de la aromatasa

Los inhibidores de la aromatasa (IA) suprimen los niveles plasmáticos de estrógenos en mujeres posmenopáusicas al inhibir o inactivar esta enzima, responsable de catalizar la síntesis de estrógenos a partir de andrógenos como la androstenediona. Las células de los leiomiomas y las células grasas subcutáneas expresan aromatasa y pueden sintetizar estrógenos. Esto explicaría por qué los fibromas no siempre se reducen en la posmenopausia, y sugiere un rol terapéutico posible de los IA. Pero el uso clínico se reduce a informes de casos. Existen trabajos que demuestran la disminución del tamaño de los fibromas y el adelgazamiento endometrial.

El anastrozol es un IA efectivo en una dosis oral diaria, con baja incidencia de efectos adversos como sofocos, sequedad vaginal y dolor musculoesquelético. Los IA no aumentan el riesgo de neoplasia endometrial o tromboembolismo. Sin embargo, el uso a largo plazo puede reducir la masa ósea y aumentar el riesgo de fracturas por lo que es indispensable realizar densitometría ósea en las mujeres bajo este tratamiento. Los bifosfonatos son útiles para contrarrestar la perdida ósea. Los IA también producen secuelas cardiovasculares y pérdida de la función cognitiva cuando se utilizan para la terapia de cáncer de mama. Los IA no parecen ser efectivos para el tratamiento de fibromas en mujeres premenopáusicas. Sin embargo, en aquellas menopáusicas obesas con fibromas, los IA son preferibles a los progestágenos ya que estos últimos exacerban la alteración lipídica en mujeres con obesidad y, a menudo, hipertensas.

Dispositivo intrauterino con levonorgestrel (DIU-LNG)

El DIU-LNG es efectivo para reducir la pérdida sanguínea menstrual y debe ser considerado como alternativa al tratamiento quirúrgico. Contiene un reservorio de levonorgestrel que se libera a razón de 20 microg/día en el órgano blanco, con lo cual se disminuyen los efectos adversos sistémicos. Su efecto clínico evita la proliferación endometrial y disminuye la duración y cantidad de sangrado en un 94% en 3 meses. En algunas mujeres se observan efectos adversos como aumento de peso, tensión mamaria y el DIU puede ser expulsado espontáneamente.

En la actualidad no existen estudios aleatorizados y controlados en mujeres con menorragia por miomas uterinos, aunque existen informes de disminución de sangrado en este tipo de mujeres. Se observó un aumento significativo de la concentración de hemoglobina plasmática pero no hubo diferencias sustanciales en el volumen uterino y del mioma por resonancia magnética, entre los valores previos a la colocación del DIU-LNG y a los 12 meses de uso. Se cree que los miomas submucosos o los grandes intramurales que deforman la cavidad, pueden asociarse con aumento del riesgo de expulsión.

Antiprogesterona

Estudios recientes sugieren que la progesterona y los progestágenos pueden relacionarse con la actividad proliferativa de los fibromas. Los antagonistas del PR evitan la acción biológica de la progesterona mediante la inhibición de la activación del PR.

Mifepristona (RU486)

Esta droga, utilizada para la terminación del embarazo, es un antiprogestágeno con alta afinidad por el PR. Los primeros estudios acerca del uso de la RU486 en pacientes con fibromas se hicieron en 2002 cuando se utilizaron dosis de 12.5 a 50 mg/día y se informó una disminución del volumen uterino y del fibroma del 40% al 50%, con amenorrea en el 40% al 70% de los casos. Los efectos adversos incluyen síntomas vasomotores sin modificación de la DMO. Con 5 mg/día no aumentó la incidencia de los sofocos. La hiperplasia simple se verificó en el 28% de las mujeres. Los mismos autores informaron en un ensayo aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo que la calidad de vida mejoró significativamente, y la anemia y el volumen uterino se redujeron sustancialmente con el tratamiento de dosis bajas de mifepristona. Son necesarias más investigaciones pero se sugiere que la combinación de RU486 con DIU-LNG podría ser útil en las pacientes con fibromas, ya que este último evitaría la aparición de hiperplasia endometrial mientras se disminuye el sangrado menstrual.

Asoprisnil (MSRE)

Los MSRE tienen actividad agonista y antagonista además del potencial de mostrar los beneficios de los progestágenos y los antagonistas de la progesterona y evitan los efectos nocivos. Sólo el asoprisnil se ha probado en estudios en seres humanos. Este MSRE tiene alta selectividad tisular y se une al PR con tres veces más afinidad que la progesterona. El asoprisnil suprime reversiblemente la menstruación, con efectos variables sobre la ovulación. En estudios de fase 2, esta droga disminuyó el volumen uterino y del fibroma de manera dependiente de la dosis.

La mayoría de las pacientes presentaron algún efecto adverso androgénico como aumento de peso, seborrea y acné.

Terapia no hormonal

Los estudios de laboratorio buscan identificar compuestos que inhiban la acción de los factores de crecimiento específicos. Algunos suprimen la proliferación celular de los fibromas, disminuyen la producción de los factores de crecimiento o alteran la síntesis de colágeno, mientras que otros tienden a aumentar la apoptosis celular. Se están evaluando agentes antifibróticos como la pirfenidona y la halofuginona, la heparina, el interferon alfa (IFN-alfa), las tiazolidindionas y los análogos del tocoferol. El IFN-alfa, como citocina antiangiogénica, es un potente inhibidor de la proliferación celular uterina, miometrial y estromal en cultivos. La heparina suprime la motilidad y la proliferación del miometrio y de las células musculares lisas de leiomioma in vitro. El RG13577, un compuesto similar a la heparina, y la halofuginona inhiben reversiblemente la síntesis de ADN de las células miometriales normales y del mioma, sin provocar efectos tóxicos. La pirfenidona, una droga antifibrótica, inhibe la síntesis tanto de ADN como de colágeno tipo I en las células normales y del mioma, y sólo disminuye el colágeno tipo III en células miometriales normales. La pioglitazona, utilizada para el tratamiento de la diabetes mellitus, inhibe significativamente la proliferación celular del miometrio y del leiomioma con dependencia de la dosis.

Conclusión

Hasta la fecha no existe una terapia médica ideal para el tratamiento de los fibromas. Los GnRHa son muy útiles en el preoperatorio, pero el crecimiento rebote de los fibromas luego de la suspensión de la terapia, los efectos adversos y el costo no permiten utilizarlos como tratamiento único. Los IA y los MSRE pueden ser útiles en mujeres posmenopáusicas con fibromas sintomáticos, pero no parecen tener beneficios en aquellas premenopáusicas. Las drogas más prometedoras hasta el momento son los antiprogestágenos, mifepristona y anisoprisnil, pero necesitan evaluación rigurosa. Las terapias no hormonales están en estudio sobre la base del conocimiento de la biología del fibroma.

Puntos prácticos

Los GnRHa son efectivos en mejorar la concentración de hemoglobina y reducir el volumen uterino y del fibroma. Son útiles como tratamiento previo a la histerectomía o miomectomía, pero causan pérdida ósea y síntomas menopáusicos que pueden ser aliviados con terapias coadyuvantes sin interferir con la eficacia de los análogos. Sin embargo, los GnRHa no han demostrado ser rentables y se argumenta que destruyen los planos tisulares por lo que dificultan la miomectomía. Los fibromas más pequeños pueden pasar desapercibidos en la cirugía y recidivan cuando se interrumpe la terapia. Los GnRHa no pueden utilizarse a largo plazo como monoterapia.

Los MSRE y los IA no son efectivos para inducir la regresión del fibroma en mujeres premenopáusicas, que constituyen la mayoría de las pacientes con la enfermedad. Serían efectivos en las mujeres posmenopáusicas que, ocasionalmente, presentan fibromas sintomáticos.

Los agentes antiprogesterona, mifepristona y asoprisnil, serían efectivos para tratar los fibromas en relación con la mejoría en la calidad de vida, la reducción del volumen uterino y del fibroma y los síntomas.

La gestrinona y el danazol tendrían acción terapéutica potencial pero se requiere mayor investigación.

Dosis bajas de mifepristona representan una opción económica con mínimos efectos adversos. Podría ser eficaz en reducir el volumen uterino y del fibroma, la anemia y mejorar la calidad de vida. Se necesitan más estudios aleatorizados y controlados, con un número adecuado de pacientes, por períodos largos para establecer una conclusión valedera.

EL DIU-LNG ha demostrado ser eficaz en mujeres con menorragia pero no con fibromas. Se sugiere que los fibromas aumentan el riesgo de expulsión del DIU, aunque no se han realizado suficientes trabajos de investigación. Una combinación de mifepristona y DIU-LNG podría tener ventajas ya que su uso a largo plazo es factible.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología