Avances en Neuroesteroides y su Papel en la Práctica Clínica

• AUTOR : Pluchino N, Santoro A, Genazzani A y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Advances in Neurosteroids: Role in Clinical Practice
• CITA : Climacteric 16(1): 8-17, Feb 2013
• MICRO : La síntesis de neuroesteroides en el sistema nervioso central y en las glándulas esteroideogénicas es un fenómeno conocido, pero las funciones de regulación de las neuronas y la glía aún se deben dilucidar. La falta de comprensión sobre las vías de regulación de su biosíntesis y sus interacciones con los esteroides producidos en las glándulas periféricas ha impedido, por el momento, diseñar estrategias farmacológicas para aumentar su concentración en el SNC.

Introducción

Existen pruebas de que los niveles de deshidroepiandrosterona (DHEA) son mayores en el sistema nervioso central (SNC) que en la sangre periférica y se denominaron «neuroesteroides» a aquellos esteroides sintetizados en este sistema. Además de la DHEA y su sulfato, algunos neuroesteroides conocidos son la pregnenolona y su sulfato, la progesterona, la desoxicorticosterona y la alopregnenolona, y se cree que sus acciones no dependen de los receptores nucleares clásicos para hormonas esteroideas sino de receptores iónicos para neurotransmisores. Los niveles de los neuroesteroides están alterados en los cuadros neurodegenerativos, como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la esclerosis múltiple; y en las enfermedades mentales, como la depresión y la esquizofrenia, además de los traumatismos encefálicos, aunque es posible que su papel en ciertas situaciones fisiológicas, como la organización de las sustancias gris y blanca en la vida intrauterina, la pubertad y la adolescencia e, incluso, en respuestas emocionales o cognitivas, sea también importante. Estas modificaciones, que dependen de la situación reproductiva, implican que la neuroesteroideogénesis modifica los esteroides (endógenos o exógenos) circulantes o es afectada por ellos. Comprender la contribución relativa de las glándulas centrales y periféricas en este metabolismo representa un desafío. Existen pruebas de que la síntesis local y los efectos paracrinos y autocrinos de los neuroesteroides pueden afectar la función neuronal de manera rápida y precisa, a diferencia de otros esteroides que provienen de la circulación sistémica.

Acción de los neuroesteroides sobre el ánimo y la conducta

Diversos estudios en animales expuestos a situaciones de estrés demostraron que existe un aumento rápido y dependiente del tiempo en los niveles plasmáticos y cerebrales de la alopregnenolona. Este neuroesteroide puede evitar los cambios neuroquímicos asociados con la respuesta al estrés, por lo que tendría un efecto neuroprotector al modular la reacción biológica y contrarrestar sus efectos a corto y largo plazo. En las ratas, el estrés crónico provoca mayor agresión y actividad locomotora, asociados con ansiedad, con reducción concomitante de los niveles corticales, hipocámpicos y plasmáticos de alopregnenolona, en comparación con los animales de control, lo que a su vez reduce la función de los receptores de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

En las personas con trastorno de ansiedad generalizada se observaron niveles plasmáticos reducidos de sulfato de pregnenolona, con diferencias en las concentraciones de DHEA entre hombres y mujeres. En los hombres con fobia social, se detectaron menores concentraciones plasmáticas de sulfato de pregnenolona, con niveles normales de DHEA y alopregnenolona, mientras que en las mujeres con trastorno de pánico tratadas con paroxetina los niveles de alopregnenolona, progesterona y pregnenolona varían según el momento del ciclo menstrual.

En un estudio se observó que las concentraciones de alopregnenolona en el líquido cefalorraquídeo de individuos con depresión antes del tratamiento eran menores que en las personas sanas, y tras 8 semanas de terapia con fluoxetina estos niveles aumentaron a tasas similares a las del alivio clínico de los síntomas. Esto sugiere que el papel de la deficiencia de alopregnenolona en la etiología de la depresión es fundamental, y dado que la fluoxetina aumenta la alopregnenolona cerebral en las ratas, se ha propuesto que podría estar relacionada con el mecanismo de acción de algunos antidepresivos conocidos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Relación entre los neuroesteroides y la fertilidad en las mujeres

Existen indicios de que la alopregnenolona afecta la función reproductiva, dado que en ratas hembras sus concentraciones cerebrales varían según el momento del ciclo estrogénico y la inyección intracerebroventricular de esta hormona o su antisuero en estos animales se asoció con cambios en la función ovulatoria. La inyección central de alopregnenolona inhibe la ovulación, mientras que su antisuero la estimula, por lo que se cree que esta hormona modula el control hipotalámico e hipofisario del proceso ovulatorio. Por otro lado, el cuerpo lúteo sintetiza alopregnenolona, por lo que sus niveles circulantes varían según el momento del ciclo, y su aumento en la fase lútea quizá contribuya a proteger a las mujeres de cambios en el estado de ánimo.

En las mujeres que sufren síndrome premenstrual, se observan niveles reducidos de alopregnenolona, tanto en la fase lútea como en la folicular, y niveles elevados de DHEA en la fase lútea, por lo que la aparición de ansiedad premenstrual podría relacionarse con la interacción de neuroesteroides con distintas acciones sobre los receptores para GABA en el SNC. En las mujeres con este cuadro, la respuesta de la alopregnenolona y la progesterona a la estimulación mediante la hormona liberadora de gonadotropina se encuentra significativamente reducida, por lo que se cree que tienen una producción inadecuada de neuroesteroides ováricos, especialmente en la fase lútea, y por parte de las glándulas suprarrenales. En algunos individuos, la alopregnenolona tiene efecto bifásico, dado que a concentraciones bajas su efecto es ansiogénico, mientras que a mayores dosis es sedante.

Las concentraciones de varios neuroesteroides, especialmente progesterona y alopregnenolona, aumentan en forma significativa entre las semanas 10 y 36 de embarazo. Durante el parto y en mujeres hipertensas no se observa correlación entre las concentraciones de alopregnenolona y progesterona, posiblemente por la presencia de fuentes extraplacentarias o por un papel diferente de la alopregnenolona en la respuesta conductual y cardiovascular. En los animales, la producción placentaria de progesterona afecta la síntesis y liberación de neuroesteroides o sus precursores hacia la circulación fetal, lo que provoca altos niveles cerebrales de alopregnenolona en el feto y una reducción importante luego del parto. Estas concentraciones elevadas se han relacionado con los estados de somnolencia presentes durante gran parte de la vida fetal, lo que reduce la excitabilidad y excitotoxicidad del SNC. El cerebro fetal puede aumentar la síntesis de alopregnenolona en respuesta a la hipoxia aguda, lo que evita, en gran medida, la muerte celular hipocámpica en estos casos. Los neuroesteroides, cuyos precursores también son sintetizados en las suprarrenales fetales, parecen tener un papel en el desarrollo del cerebro en la etapa tardía de la gestación. En esta etapa, suele observarse un aumento de la inhibición tónica mediada por GABA, efecto que se pierde luego del nacimiento. En ratas multíparas se observa mayor neurogénesis en el hipocampo, en comparación con las nulíparas o primíparas, posiblemente por efecto de neuroesteroides, como la alopregnenolona.

La reducción del estradiol se ha asociado con mayor susceptibilidad de los receptores de dopamina y menor tono serotoninérgico central, lo que aumentaría la vulnerabilidad a los trastornos del estado de ánimo luego del parto en mujeres susceptibles. En las ratas, la reducción súbita de progesterona se asoció con insensibilidad del receptor GABA-A a las benzodiazepinas, y redujo la actividad inhibitoria gabaérgica. En mujeres puérperas se observó una reducción de los niveles de alopregnenolona con respecto a los del embarazo, especialmente (sin correlación con la progesterona) en las que sufrían depresión posparto, mientras que no había diferencias en los niveles de progesterona según su estado de ánimo.

Envejecimiento, cognición y efecto de la terapia de reemplazo hormonal

La transición hacia la menopausia se ha asociado con una reducción de los niveles de alopregnenolona, hecho que se relacionó con los trastornos del estado de ánimo propios del climaterio. En estudios post mortem se detectaron niveles reducidos de esta hormona en el cerebro de individuos con enfermedad de Alzheimer, lo que se correlacionó con la gravedad de la enfermedad y se replicó en modelos con animales. La alteración parece ser específica del cerebro y sin relación con la producción periférica de alopregnenolona, posiblemente por un mayor catabolismo por parte de las enzimas mitocondriales. Esta hormona tiene un efecto proliferativo para las células madre neuronales y progenitoras de oligodendrocitos en el SNC, y de proliferación de células de Schwann, recuperación de lesiones de la médula espinal y remielinización de axones periféricos en el sistema nervioso periférico.

En mujeres posmenopáusicas, la administración de terapia de reemplazo hormonal (TRH) aumenta los niveles de alopregnenolona y reduce los de DHEA, lo que podría correlacionarse con el efecto ansiolítico y antidepresivo de esta terapia, y los tratamientos basados en estrógeno se asocian con mejorías en la memoria verbal, el estado de alerta, el razonamiento y la velocidad motora. Un metanálisis halló una reducción del riesgo de enfermedad de Alzheimer asociado con la TRH. Los progestágenos sintéticos difieren ampliamente entre sí en cuanto a sus características químicas, por lo que es posible que no todos puedan ser convertidos en alopregnenolona activa y que, incluso, reduzcan el efecto de inducción de esta hormona generado por los estrógenos.

Traumatismos craneoencefálicos y terapia con DHEA en la posmenopausia

Según diversos estudios preclínicos, la progesterona y la alopregnenolona tuvieron propiedades neuroprotectoras en diversos modelos de traumatismo craneoencefálico. La primera se asoció con reducción de la mortalidad y mejoría de los resultados funcionales tras 30 días, y 3 y 6 meses después de esas lesiones. Los neuroesteroides tienen efecto neurotrófico, antiinflamatorio y antiapoptótico, lo que limita el daño, y protege la integridad neuronal y vascular del cerebro. Los niveles reducidos de DHEA se asocian con resistencia a la insulina, obesidad, enfermedad cardiovascular, cáncer, descenso de la inmunidad y alteraciones psicosociales, como depresión y deterioro de la función cognitiva. Sin embargo, no hay pruebas suficientes de que su administración por vía oral mejore las consecuencias del envejecimiento en mujeres posmenopáusicas sanas.

Conclusiones

La síntesis de neuroesteroides en el sistema nervioso central, así como en las glándulas esteroideogénicas, es un fenómeno conocido, pero el espectro de funciones de regulación de las neuronas y la glía aún se debe dilucidar. La falta de comprensión sobre las vías de regulación de la biosíntesis de los neuroesteroides y sus interacciones con los esteroides producidos en las glándulas periféricas ha impedido, por el momento, diseñar estrategias farmacológicas para aumentar su concentración en el SNC. Es necesario caracterizar las señales que producen los progestágenos sintéticos para utilizarlos mejor en la clínica y para que puedan contribuir al bienestar de las mujeres en todas las etapas de la vida. El efecto de la DHEA sobre el cerebro de las mujeres posmenopáusicas es aún controvertido.

Ref : NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Neurología