Avances Moleculares en la Caracterización Molecular y Fenotípica de los Carcinomas de la Cavidad Nasal y de los Senos Paranasales

• AUTOR : Franchi A, Miligi L, Santucci M y colaboradores
• TITULO ORIGIAL : Sinonasal Carcinomas: Recent Advances in Molecular and Phenotypic Characterization and Their Clinical Implications
• CITA : Critical Reviews in Oncology Hematology 79(3):265-277, Sep 2011
• MICRO : Los carcinomas rinosinusales son tumores muy infrecuentes, generalmente asociados con pronóstico adverso. Muchos de ellos se vinculan fuertemente con la exposición ocupacional. Los avances en la caracterización fenotípica y genotípica seguramente permitirán optimizar el abordaje de estos tumores. 

Introducción

En general, los tumores malignos de la cavidad nasal y de los senos paranasales, los cuales representan el 3.6% de todos los tumores malignos de cabeza y cuello, se asocian con pronóstico desfavorable. En los últimos años se han reconocido entidades con particularidades clínicas, anatomopatológicas y biológicas que requieren tratamientos específicos. A diferencia de otros tumores de la misma localización, los estudios epidemiológicos sugieren que un porcentaje considerable de los carcinomas rinosinusales (CRS) se relaciona con la exposición ocupacional. En la presente revisión, los autores resumen los avances más recientes para la caracterización molecular y fenotípica de estas lesiones.

Incidencia, mortalidad y supervivencia

Según los datos del National Program of Cancer Registries (NPCR) que representa al 93% de la población de los Estados Unidos, la incidencia anual estimada, entre 1998 y 2002, fue inferior a 1 en 100 000 habitantes (0.8 en los hombres y 0.6 en las mujeres).

Asimismo, la Italian Network of Cancer Registries (AIRTUM) registró, en el período de 1998 a 2002, 105 nuevos casos en los hombres y 53 nuevos casos en las mujeres, para una población cercana a los 15 millones de habitantes. El estudio también mostró que la incidencia estandarizada por edad aumentó levemente en los varones, en los últimos años. Según los registros del Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) para 1986 a 1990 la mediana de edad al momento del diagnóstico era de 63 años en los hombres y de 65 años en las mujeres, mientras que en Italia, para el período comprendido entre 1998 y 2002, la mediana de edad fue de 66 y 70.5 años, respectivamente.

Las lesiones más comunes en ambos sexos son las de la cavidad nasal, seguidas en frecuencia por las de los senos maxilares y etmoidales. Los tumores malignos epiteliales, especialmente el carcinoma de células escamosas (CCE), son los subtipos más frecuentes.

En 2002, los índices de mortalidad en Norteamérica fueron de 0.2/100 000 en los hombres y de 0.1/100 000 en las mujeres. Según el Italian Cancer Registries la supervivencia relativa a los 5 años fue de 48%. Una serie europea reciente, con pacientes con adenocarcinomas etmoidales mostró índices de supervivencia al año y a los 3 y 5 años de 83%, 58% y 46%, respectivamente.

Factores de riesgo

Exposición al polvo de madera

Hacia finales de la década del sesenta se comunicó en Gran Bretaña un número considerable de casos de adenocarcinomas rinosinusales, en personas que trabajaban en la fabricación de muebles. Estudios posteriores confirmaron el aumento del riesgo de estos cánceres, entre los sujetos expuestos al polvo de madera. El riesgo de cánceres de la cavidad nasal es especialmente alto en estos trabajadores; sin embargo, existen diferencias regionales importantes en este sentido probablemente en relación con el tipo de polvo, los métodos de procesamiento de la madera y la presencia de otros productos carcinogénicos en el ambiente laboral. El análisis global de doce estudios de casos y controles, que incluyó siete categorías de trabajos asociados con exposición al polvo de madera reveló un odds ratio (OR) de 2 para todos los subtipos histológicos combinados, entre los hombres de todas las categorías ocupacionales. Los riesgos más altos se comprobaron en los trabajadores de la industria del mueble (OR: 4.5), en aserraderos (OR: 2.5), en la fabricación de productos de madera (OR: 2.8) y en los carpinteros (OR: 2.9). Asimismo, se comprobó un riesgo alto de adenocarcinoma (OR: 13.5), especialmente en los empleados en la industria del mueble (OR: 41.1). No se encontraron asociaciones entre la exposición al polvo de madera y el CCE. Entre las mujeres, los OR para todos los CRS y para el adenocarcinoma fueron elevados pero inferiores a los observados en los hombres; el riesgo de CCE fue semejante al de los varones.

En los hombres con un alto nivel de exposición al polvo de la madera, los OR para todos los subtipos histológicos y para el adenocarcinoma fueron de 5.8 y de 45.5, respectivamente. Los riesgos más altos se observaron en los estudios de Europa: el 77% de los pacientes con adenocarcinoma tenía antecedente de exposición al polvo de madera en comparación con el 20% de los enfermos en los trabajos no realizados en Europa.

El adenocarcinoma de la cavidad nasal y de los senos paranasales se asocia indudablemente con la exposición al polvo de maderas duras; por el momento no se dispone de conclusiones definitivas para las maderas blandas. El grupo de trabajo de la International Agency for Research on Cancer (IARC) concluyó que el polvo de madera es carcinogénico para los seres humanos.

Exposición ocupacional en la industria del cuero y del calzado

La IARC confirmó el mayor riesgo de cáncer nasal y de leucemia en los trabajadores de la industria del cuero y del calzado. El mayor riesgo se comprobó en los individuos con niveles altos de exposición al polvo de cuero; el subtipo histológico más común fue el adenocarcinoma; los taninos y el cromo también podrían estar involucrados. Para la exposición al polvo de cuero, el análisis global de estudios de casos y controles realizados en Europa reveló un exceso de riesgo de CRS de 1.7 en los hombres y un OR de 2.71 en las mujeres. La exposición incrementó especialmente el riesgo de adenocarcinoma (OR de 2.99). Una revisión reciente confirmó estos hallazgos; más aun el efecto se vinculó directamente con el nivel de exposición, para todos los subtipos histológicos pero sobre todo para el adenocarcinoma (75% a 88% de todos los cánceres, según las series).

Otras exposiciones ocupacionales

Una revisión de la IARC reveló un mayor riesgo de adenocarcinoma en hombres y mujeres expuestos al formaldehído; sin embargo, debido a los resultados discordantes de los estudios, el grupo considera que la evidencia epidemiológica es limitada para establecer conclusiones firmes. Según el mismo grupo, el cromo IV es carcinogénico. Un análisis global de trabajos que evaluaron el riesgo en los trabajadores de la industria textil mostró un incremento no significativo del riesgo de adenocarcinoma, sólo en las mujeres con el nivel más alto de exposición (OR de 2.5).

El níquel, la radiación, ciertos químicos y los vapores de soldadura son otros factores que podrían aumentar el riesgo de CRS.

Tabaquismo

En relación con el hábito de fumar, los estudios europeos revelaron un OR de 1.72 para los CCE; en 2004, la IARC concluyó que el tabaquismo representa un factor importante de riesgo de CRS; posiblemente el riesgo se relacione con la dosis. Una vez interrumpido el hábito, el exceso de riesgo disminuye progresivamente.

Por el contrario, un estudio reciente de casos y controles realizado en Italia no encontró un mayor riesgo de CRS en asociación con el tabaquismo, después de considerar otras diversas exposiciones ambientales.

Riego atribuible

El riesgo atribuible ocupacional, para el CRS, fue de 33%, con diferencias importantes entre los hombres y las mujeres (39% y 11%, respectivamente). El 77% de todos los adenocarcinomas y el 22% de los CCE se atribuyeron a la exposición ocupacional. El 15% de los CRS fue atribuible al tabaquismo.

Avances en el diagnóstico anatomopatológico de los CRS

Por lo general, estos tumores son indiferenciados o escasamente diferenciados; sin embargo, existirían diferencias importantes según el subtipo histológico. En los últimos años se avanzó considerablemente en la distinción de estos cánceres gracias a la introducción de nuevos marcadores fenotípicos y genéticos.

Adenocarcinomas

El diagnóstico diferencial de los adenocarcinomas de la cavidad nasal y de los senos paranasales es muy importante en términos clínicos; por ejemplo, el adenocarcinoma de tipo intestinal (intestinal-type adenocarcinoma [ITAC]) típicamente se vincula con la exposición al polvo de madera y al polvo de cuero y tiene un comportamiento agresivo. La expresión de marcadores de diferenciación intestinal (citoqueratina 20, CDX-2 y villina) es útil para distinguir los ITAC de los adenocarcinomas no ITAC.

Carcinomas escasamente diferenciados e indiferenciados

Los CRS escasamente diferenciados e indiferenciados incluyen el carcinoma nasofaríngeo indiferenciado (linfoepitelioma), el carcinoma rinosinusal indiferenciado (sinonasal undifferentiated carcinoma [SNUC]), el carcinoma neuroendocrino de células pequeñas y las variantes quetarinizante y no queratinizante de CCE. El primero de ellos típicamente se asocia con la infección por el virus Epstein-Barr, en tanto que el SNUC no presenta diferenciación glandular o escamosa aunque sí hallazgos neuroendocrinos y, de hecho, algunos grupos consideran que estos tumores pertenecen a la amplia categoría de carcinomas neuroendocrinos. Los SNUC expresan citoqueratinas del epitelio pero no las citoqueratinas 5/6 y 13, presentes en los CCE. Por su parte, a diferencia de los CCE, la expresión de p63 en los SNUC es débil.

El carcinoma de células pequeñas de la cavidad nasal y de los senos paranasales es histológicamente igual al carcinoma pulmonar de células pequeñas; expresa el antígeno CD57, citoqueratinas y marcadores neuroendocrinos, tales como enolasa neuronal específica, sinaptofisina y cromogranina. Estos hallazgos permiten establecer el diagnóstico diferencial con los SNUC, melanoma maligno, neuroblastoma olfatorio, linfomas, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcomas.

Carcinoma de la línea media con compromiso del gen NUT

Es un tumor infrecuente con pronóstico muy desfavorable. Obedece a la translocación del gen NUT (nuclear protein in testis) y a la formación de la proteína de fusión BRD4 (del cromosoma 19p13.1)/NUT (en el cromosoma 15q14). Los primeros casos descritos fueron carcinomas intratorácicos en pacientes jóvenes; posteriormente se comprobó que estos tumores pueden presentarse en adultos y en cualquier localización anatómica. La detección de la translocación BRD4-NUT confirma el diagnóstico, un hecho fundamental en términos terapéuticos, ya que estos tumores suelen evolucionar mejor con los protocolos antineoplásicos que se utilizan, por ejemplo, en el sarcoma de Ewing.

Tumores metastásicos

Las metástasis de otros tumores en la región nasal y en los senos paranasales son muy infrecuentes; por lo general se presentan en pacientes con cáncer de riñón (40%) y, menos frecuentemente, en enfermos con cáncer de pulmón, mama, tiroides y próstata (alrededor de 10% en todos los casos). Habitualmente comprometen los senos maxilares.

Cambios moleculares involucrados en la patogenia de los CRS

Anormalidades genéticas

Los trastornos cromosómicos que se observan en los adenocarcinomas etmoidales asociados con la exposición ocupacional al polvo de madera pueden analizarse mediante hibridación genómica comparada (comparative genomic hybridization [CGH]), una técnica citogenética que permite el análisis de todo el genoma. De esta forma se comprobaron patrones de anormalidades cromosómicas sustancialmente distintos de los que tienen lugar en otros tumores de la región de cabeza y cuello. Sin embargo, las alteraciones suelen ser similares a las que se detectan en los adenocarcinomas gástricos y de colon. Los hallazgos en conjunto sugieren que en el proceso asociado con la pérdida de diferenciación de los ITAC, la amplificación de genes tiene un papel importante.

La CGH en micromatrices tiene más sensibilidad y resolución que la CGH cromosómica y sería particularmente útil para el estudio genético de los adenocarcinomas sinonasales vinculados con la exposición al polvo de la madera. Nuevamente, los cambios genéticos son similares a los que se observan en los adenocarcinomas colorrectales.

Las mutaciones del gen TP53 son comunes en los carcinomas de cabeza y cuello, con una frecuencia de 18% a 77%, según los estudios. Dichas mutaciones son más comunes en los adenocarcinomas, en comparación con los CCE, y en los tumores asociados con la exposición al polvo de la madera. Se han identificado mutaciones específicamente asociadas con dicha exposición y con el tabaquismo.

Otros genes involucrados incluyen los protooncogenes Ras (H-ras, K-ras y N-ras), activados en alrededor del 20% de los cánceres de los seres humanos. En los CRS (especialmente en los adenocarcinomas) se comprobaron, con frecuencia variable (0% a 50% de los casos), mutaciones en el K-ras. Los ITAC relacionados con la exposición ocupacional frecuentemente se asocian con metilación aberrante de los genes supresores de tumores p14ARF y p16INK4a.

Papilomavirus humano y CRS

En alrededor del 20% de los CRS se detecta ADN de papilomavirus humano (HPV), especialmente de los serotipos HPV-16 y HPV-18. Los estudios más recientes revelaron una estrecha relación entre la infección por HPV y el carcinoma no queratinizante (de células cilíndricas); en estos tumores, la prevalencia de HPV (especialmente HPV-16) es de 50% en comparación con 16% a 19% en los carcinomas queratinizantes. Los tumores HPV positivos también expresan p16, tal como sucede con los tumores del tracto genital femenino, vinculados con el virus. Por el contrario, la expresión exagerada de p53 es un hallazgo significativamente más común en los cánceres HPV negativos. Los CRS no queratinizantes se caracterizan por un patrón anatomopatológico y molecular distintivo que incluye la expresión de ADN de HPV de alto riesgo oncogénico, expresión excesiva de la proteína p16, fuerte expresión de Ki-67 y expresión débil o nula de p53. Por el contrario, los CCE queratinizantes, habitualmente asociados con el tabaquismo, muy frecuentemente presentan anomalías en la expresión de la p53.

Los tumores asociados con la infección por HPV tienen un pronóstico más favorable, de allí la importancia del diagnóstico preciso. Al igual que otros tumores orofaríngeos HPV positivos, responden mejor a los esquemas de radioterapia y quimioterapia.

Marcadores moleculares para el rastreo y la prevención

Los primeros estudios se realizaron en la mucosa nasal de las personas expuestas al polvo de madera; los trastornos observados con mayor frecuencia fueron la metaplasia escamosa, en ocasiones con displasia. No obstante, añaden los autores, estas anormalidades son inespecíficas y pueden ser inducidas por numerosos agentes.

En un trabajo más reciente con 139 pacientes expuestos al polvo de cuero se observó metaplasia escamosa, a menudo con displasia, en las dos terceras partes de las muestras e hiperplasia de las células caliciformes en el 20% de los casos, habitualmente en asociación con la expresión de MUC-2, una apomucina glucosilada.

Diversos estudios sugirieron que la metaplasia intestinal de la mucosa rinosinusal podría ser un precursor morfológico de los ITAC; sin embargo, el trastorno se observó en una minoría de casos y en la mucosa normal, adyacente al adenocarcinoma. Como consecuencia, se prestó mayor atención a los cambios moleculares que podrían anticipar la aparición de los CRS. Así, un grupo encontró mayor expresión de p53 en las células epiteliales de la mucosa etmoidal en 60 trabajadores de la madera; la expresión exagerada de p53 ocurrió en el epitelio escamoso metaplásico, en el epitelio ciliado y en las glándulas seromucosas del estroma nasal. Por lo tanto, la evaluación de la expresión de p53 podría ser particularmente útil para el rastreo de estos cánceres, en los pacientes con riesgo elevado.

Factores predictivos y nuevos agentes terapéuticos

La cirugía con márgenes amplios es la modalidad terapéutica de primera línea; sin embargo, debido a los índices altos de fracaso y complicaciones se suele indicar radioterapia y quimioterapia en el contexto adyuvante o neoadyuvante. Un estudio reciente en enfermos con ITAC reveló que los agentes antineoplásicos asociados con daño del ADN son ineficaces en los tumores con anormalidades del gen TP53, en tanto que la quimioterapia fue muy eficaz en los tumores con función normal de la p53. En concordancia, en un trabajo con 70 pacientes japoneses con CCE de los senos maxilares, las mutaciones de la p53 se correlacionaron con una respuesta escasa a la radioterapia y quimioterapia y con pronóstico más desfavorable.

La detección de anormalidades moleculares puntuales tiene enorme relevancia terapéutica, en el contexto de la utilización de los nuevos agentes biológicos. Por ejemplo, el trastuzumab (un antagonista del HER-2) puede ser eficaz en los ITAC que expresan en forma excesiva el c-erb-B2 (HER-2/neu). Asimismo, en un estudio con 55 pacientes con ITAC, el 30% de los tumores expresó el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR); la expresión fue más frecuente en los tumores de los sujetos expuestos al polvo de la madera (42.8% en comparación con 9.5% de las lesiones de los enfermos que trabajaban el cuero).

Conclusiones

Los CRS son infrecuentes; algunos de ellos claramente se asocian con la exposición a productos ocupacionales. La supervivencia no ha mejorado en forma considerable en los últimos años, de forma tal que es necesario identificar marcadores fenotípicos y genotípicos que permitan mejorar el diagnóstico y el abordaje terapéutico, concluyen los expertos.

Ref : ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Oncología