Bajo Riesgo de Infarto de Miocardio en Relación con el Uso de Antiinflamatorios no Esteroides

• AUTOR: Scott PA, Kingsley GH, Scott DL y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Myocardial Infarctions: Comparative Systematic Review of Evidence from Observational Studies and Randomised Controlled Trials
• CITA: Annals of the Rheumatic Diseases 66(10):1296-1304, Oct 2007
• MICRO: Los antiinflamatorios no esteroides convencionales y los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa sólo podrían elevar levemente el riesgo de infarto de miocardio. El rofecoxib es la única excepción, ya que aumenta el riesgo en forma considerable. En determinados pacientes se justifica el uso de los inhibidores selectivos por su mejor perfil de tolerancia gastrointestinal.

Introducción

La toxicidad de los antiinflamatorios no esteroides (AINE) abarca esencialmente efectos gastrointestinales y cardiológicos. En este contexto, los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2), y en especial el rofecoxib, han despertado gran preocupación por el posible riesgo de infarto de miocardio (IM), en comparación con los AINE tradicionales. El rofecoxib, al igual que otros inhibidores selectivos de la COX-2, se acompaña de mejor perfil de toxicidad gastrointestinal con igual actividad antiinflamatoria. Un amplio trabajo controlado realizado recientemente por el equipo del doctor Bombardier confirmó que el rofecoxib se asocia con mayor riesgo de IM, motivo por el cual el fármaco fue retirado del mercado. Desde la publicación de ese trabajo, la preocupación ha aumentado no sólo en relación con otros agentes de esta clase sino también con los AINE en general. La Food and Drug Administration establece que todos los AINE se asocian con riesgo cardiovascular considerable; en cambio, la European Medicines Agency concluyó que sólo los inhibidores selectivos de la COX-2 se relacionan con riesgos puntuales. En este estudio, los autores analizaron la información disponible a la fecha con la finalidad de establecer conclusiones más firmes.

Métodos

Se efectuó una búsqueda bibliográfica en MEDLINE, Embase, Cinahl y Cochrane para identificar los artículos publicados entre 2000 y 2006. Se excluyeron los estudios sobre meloxicam porque todavía se debate si este fármaco es un inhibidor selectivo de la COX-2.

Se evaluaron 4 categorías de estudios: 1) trabajos de cohorte y de casos y controles que evaluaron la asociación entre el IM y los AINE; 2) trabajos clínicos controlados de AINE en pacientes con adenoma de colon; 3) trabajos clínicos controlados y aleatorizados que compararon inhibidores selectivos de la COX-2 y AINE en pacientes con artritis reumatoidea (AR) y 4) revisiones sistemáticas de trabajos clínicos controlados y aleatorizados con inhibidores selectivos de la COX-2 que prestaron especial atención a la aparición de IM. En las primeras 3 categorías, las investigaciones debían abarcar al menos 100 pacientes. La calidad de los estudios controlados y aleatorizados se estableció con la escala Jadad, mientras que para los trabajos de otro tipo se aplicaron las recomendaciones del Reporting of Observational Studies in Epidemiology Group.

Resultados

Revisión sistemática del riesgo de IM en estudios de observación con AINE

Veinte trabajos de los 806 identificados inicialmente cumplieron los criterios de inclusión: 14 eran de casos y controles y 6 de cohorte. Los primeros incluyeron 74 673 sujetos tratados con AINE o expuestos recientemente a estos fármacos y 368 968 controles comparables. Cuando se aplicó el modelo de efectos fijos (MEF) no se detectó una asociación significativa entre el uso de AINE y el IM (odds ratio [OR]: 1.17); sin embargo, con un modelo de efectos aleatorios (MEA), el OR fue de 1.32. Los análisis de sensibilidad revelaron que varios factores influyen en el riesgo; por ejemplo, los OR fueron mayores en los trabajos que abarcaron gran número de pacientes, en aquellos que sólo incluyeron sujetos europeos y en los que no tenían aval de industrias farmacéuticas. El rofecoxib se acompañó del riesgo más elevado (OR: 1.19 y 1.14 en el MEA y en el MEF, respectivamente). Los otros AINE -celecoxib, diclofenac, ibuprofeno y naproxeno- no elevaron el riesgo o sólo se asociaron con incremento muy leve. Las dosis altas de rofecoxib (más de 25 mg por día) se asociaron con el riesgo más elevado (OR: 2.9) en comparación con las dosis más bajas (OR: 1.3).

Los 6 estudios de cohorte abarcaron 529 090 pacientes tratados con AINE y 604 871 controles. Los AINE no se asociaron con mayor riesgo de IM (riesgo relativo [RR]: 1.03); sólo el rofecoxib elevó el riesgo (RR: 1.25) y el efecto fue mayor aún con las dosis altas (más de 25 mg por día, RR: 1.6). Ambos metaanálisis mostraron heterogeneidad sustancial.

Revisión sistemática de IM en trabajos clínicos controlados de AINE en pacientes con adenoma de colon

Se identificaron 220 estudios de este tipo, 26 de ellos aptos para la presente investigación. Sin embargo, sólo 4 eran trabajos con un gran número de pacientes con adenoma de colon tratados con aspirina, rofecoxib o celecoxib; los autores omitieron específicamente los sujetos tratados con dosis bajas de aspirina (82 mg), dado que éstas nunca se utilizan con finalidad antiinflamatoria. La mitad de los individuos tratados con celecoxib recibía más de la dosis recomendada. En conjunto se evaluaron 3 332 casos y 2 668 controles con 44 y 13 infartos, respectivamente. El riesgo de IM aumentó en los sujetos tratados con aspirina, rofecoxib y celecoxib (RR: 2.68).

Revisión sistemática de IM en trabajos clínicos controlados de AINE en pacientes con AR

Se identificaron 7 revisiones sistemáticas que refirieron los efectos adversos cardiovasculares asociados con celecoxib, rofecoxib, lumiracoxib y los AINE tradicionales. Las 4 revisiones más recientes abarcaron 138 trabajos y 145 373 pacientes. En todos se detectó un incremento leve del riesgo de IM con los inhibidores selectivos de la COX-2; sin embargo, el riesgo fue mayor con el rofecoxib (RR: 2.2) y especialmente con este fármaco en dosis altas (RR: 2.8). En otras revisiones se constató mayor riesgo en asociación con el celecoxib respecto de placebo (OR: 1.88).

IM y eventos gastrointestinales graves en los trabajos con inhibidores selectivos de la COX-2

Catorce de los estudios que compararon los AINE tradicionales con los inhibidores selectivos de la COX-2 brindaron la información necesaria. En total abarcaron 45 425 pacientes, en los que se produjeron 97 IM. En 3 trabajos, la dosis de los inhibidores selectivos de la COX-2 fue el doble de la más alta recomendada. Se comprobó un aumento significativo del riesgo de IM con los inhibidores selectivos de la COX-2 (OR: 1.6); sin embargo, el incremento obedeció fundamentalmente a uno de los estudios en el que se comparó el rofecoxib con naproxeno.

En estos trabajos también se refirieron 216 eventos gastrointestinales graves; los inhibidores selectivos de la COX-2 descendieron el riesgo de estas manifestaciones (OR: 0.40). Se produjeron complicaciones gastrointestinales graves en 61 pacientes tratados con inhibidores selectivos de la COX-2 y en 155 sujetos que recibieron AINE; por el contrario: se produjo 1 IM en 61 y en 36 sujetos, respectivamente.

Discusión

Los AINE y la mayoría de los inhibidores selectivos de la COX-2 en las dosis recomendadas no parecen elevar considerablemente el riesgo de IM. Por el contrario, en cualquier tipo de estudio evaluado, el rofecoxib se asoció indudablemente con mayor riesgo de IM. Algunos AINE convencionales y otros inhibidores selectivos también elevaron levemente el riesgo en ciertos trabajos; por ejemplo, en los estudios de casos y controles cuando se aplicó un MEF. La información más firme surge de los trabajos clínicos en pacientes con adenoma de colon en los que, a diferencia de los sujetos con AR, no tienen mayor riesgo cardiovascular subyacente. No obstante, agregan los autores, debido a que se efectuaron pocos estudios de este tipo, los hallazgos todavía no pueden considerarse definitivos. En conjunto, los resultados sugieren que el riesgo de IM en pacientes tratados con AINE (con excepción del rofecoxib) no es elevado, especialmente si se los compara con el riesgo de ciertos hábitos, como el tabaquismo. El riesgo siempre es más alto cuando se utilizan dosis superiores a las recomendadas durante largos períodos y en pacientes de edad avanzada. De cualquier modo, estos fármacos deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo cardiovascular. En términos económicos, en la mayoría de los casos, los inhibidores selectivos de la COX-2 no parecen asociarse con ventajas sustanciales; sólo algunos pacientes se beneficiarían especialmente con el uso de estos fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología