Beclometasona Dipropionato y Mesalazina en Enema y Espuma Mostraron Eficacia y Tolerabilidad Similar en la Colitis Ulcerosa Activa, Distal y Leve

• AUTOR: Biancone L, Gionchetti P, Pallone F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Beclomethasone Dipropionate versus Mesalazine in Distal Ulcerative Colitis: A Multicenter, Randomized, Double-Blind Study
• CITA: Digestive and Liver Disease 39(4):329-337, Abr 2007

Introducción

La colitis ulcerosa (CU) distal activa muestra buena respuesta al tratamiento tópico con glucocorticosteroides, pero sus efectos colaterales a largo plazo limitan su uso. Los corticosteroides de segunda generación son moléculas con absorción local limitada, con efecto antiinflamatorio significativo y baja o ninguna actividad sistémica. La beclometasona dipropionato (BDP) es uno de estos compuestos y se emplea desde hace años en aerosol para el tratamiento de la rinitis alérgica y el asma. La actividad antiinflamatoria de la BDP tópica (enemas, supositorios, espuma) se demostró en diversos estudios con mejoría endoscópica, histológica y clínica en pacientes con CU distal. En este grupo, la BDP en enema también demostró eficacia similar al mismo agente administrado por vía oral sin asociación con los efectos colaterales sistémicos de los esteroides.

La administración tópica de mesalazina (5-ASA) en la CU distal también demostró buena respuesta, en tanto que 3 mg de BDP en enema mostraron eficacia similar al enema con 5-ASA 2 g en la proctitis CU activa, aunque la combinación BDP/5-ASA es superior a la administración de cada droga por separado. Sólo un estudio comparó la eficacia de BDP y 5-ASA en enemas en la CU distal, que indicaron la superioridad de la BDP. Ningún ensayo investigó la eficacia y tolerabilidad del tratamiento tópico con BDP y 5-ASA en enema y espuma en pacientes con CU distal.

En el presente estudio multicéntrico y a doble ciego, los autores evaluaron la eficacia y tolerabilidad del tratamiento tópico con BDP versus 5-ASA en pacientes con CU leve activa distal.

Material y métodos

Pacientes. Fueron seleccionados 101 pacientes con CU distal leve a moderada de 15 unidades gastroenterológicas. Los criterios de inclusión abarcaron: 1. edad mayor de 18 años; 2. CU distal (proctitis, proctosigmoiditis) confirmada por colonoscopia en los casos de un primer episodio o por rectosigmoidoscopia en caso de recaídas: 3. actividad leve a moderada evaluada por el puntaje del índice de actividad de la enfermedad (IAE) entre 3 a 9 y puntaje endoscópico de 1 a 2; 4. al menos 3 meses luego de la última remisión; 5. consentimiento escrito informado.

Diseño del estudio. Fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado, paralelo, a doble ciego, de fase IV, comparativo y realizado en pacientes con CU distal activa de grado leve a moderado, que recibieron tratamiento tópico de 8 semanas con BDP o 5-ASA. Los pacientes fueron agrupados al azar para recibir BDP en suspensión rectal en una única dosis de 3 mg (grupo A), 14 dosis de 3 mg de BDP en espuma rectal (grupo B) o 2 g de 5-ASA en enema rectal (grupo C) o una única dosis de 2 g de 5-ASA en espuma en enema (grupo D). Cada droga fue administrada localmente antes de la noche, 1 vez por día y durante 8 semanas.

Los pacientes seleccionados fueron seguidos durante las 8 semanas con evaluaciones clínicas y endoscópicas en las etapas basal (T0) y luego de 4 (T4) y 8 semanas (T8). En el caso de remisión clínica y endoscópica en T4, todos los estudios programados para la semana 8 se realizaron en la semana 4 y se interrumpió el tratamiento. La actividad de la terapia se evaluó de acuerdo con el IAE. El puntaje máximo de 12 incluye: a) número de deposiciones líquidas por día (0-3), b) deposiciones con sangre visible (0 a 3), c) aspecto de la mucosa del recto y colon sigmoideo (0-3). En el informe clínico diario se registró el tiempo de retención del enema o la espuma (menos de 60 versus más de 60 minutos), la frecuencia de deposiciones diarias, la consistencia de las deposiciones, la presencia de moco en la deposición y de sangre visible en las heces. La tolerabilidad se evaluó sobre la base del examen clínico diario y por el informe de cualquier evento adverso. Los parámetros hematológicos y los niveles de cortisol plasmático se evaluaron en T0 y T8.

Puntos finales. El punto final principal de evaluación fue la tasa de remisión a las 4 semanas, basada en el puntaje del IAE (menor de 3), durante la comparación de la suspensión rectal o espuma de la BDP y 5-ASA. Los puntos finales secundarios incluyeron la tasa de remisión a las 8 semanas y la tasa de respuesta (definida como la reducción de al menos 1 punto en el puntaje del IAE) a las 4 y 8 semanas. Se midió el puntaje del IAE en T0, T4 y T8. Los pacientes en remisión clínica y endoscópica en T4 completaron todas las evaluaciones e interrumpieron el estudio. Las evoluciones adicionales comprendieron: a) la comparación entre los 4 grupos en términos del grado histológico de inflamación, b) la comparación entre BDP y 5-ASA con la misma preparación farmacéutica (enema o espuma), c) la comparación entre las 2 preparaciones farmacéuticas (enema o espuma) de la misma molécula (BDP o 5-ASA), d) la evaluación de la tolerabilidad de las drogas, e) la calidad de vida, f) la evaluación total del médico, g) la compliance del paciente comparativa entre los grupos, que incluyó el cálculo del tiempo de retención del enema (menos o más de 60 minutos).

Análisis estadístico. Con una muestra de 120 pacientes el poder estadístico fue del 80%.

Resultados

Características de base y demográficas de los pacientes

De los 101 pacientes con CU, 99 fueron agrupados al azar: 51 en el grupo BDP (26 para administración por enema y 25 con espuma) y 48 en el grupo 5-ASA (24 con enema y 24 con espuma). Los análisis de eficacia en T4 se evaluaron en 92 pacientes (93%): 50 en el grupo BDP y 42 en el de 5-ASA (1 paciente luego fue excluido); en el T8 se analizaron 52 pacientes (57%). Los 39 pacientes restantes completaron el estudio en T4 debido a la remisión clínica y endoscópica en esa semana.

Respuesta clínica y remisión evaluadas por IAE

BDP (enema y espuma) versus 5-ASA (enema y espuma). El IAE disminuyó en T4 y T8 en comparación con T0, y entre T8 y T4 (T4 versus T0 p < 0.0001; T8 versus T0 p < 0.0001; T8 versus T4 p < 0.01, para ambos grupos). El porcentaje de pacientes que respondió al tratamiento fue similar en los 2 grupos (se consideró como respuesta a la reducción del IAE de al menos 1 punto): en el T4, 78% para BDP y 79% para 5-ASA; en el T8, 84% para BDP y 90% para 5-ASA. El porcentaje de pacientes que mostró remisión no difirió entre ambos grupos (se consideró remisión al puntaje del IAE menor de 3): en el T4, 24% para BDP y 28% para 5-ASA; en el T8, 36% para BDP y 52% para 5-ASA.

Comparación entre BDP enema, BDP espuma,5-ASA enema y 5-ASA espuma. El puntaje del IAE en T0, T4 y T8 no difirió significativamente entre los 4 grupos, pero disminuyó en T4 en comparación con T0 en todos los pacientes y fue sustancial en el grupo de BDP con espuma (p < 0.0001). Este puntaje se redujo significativamente en T8 versus T0 en los 4 grupos (p < 0.01). Cuando se compararon los valores del IAE de T4 y T8, se observó una reducción en el grupo de BDP con enema y espuma en T8 (p = 0.05 para ambos) y en el grupo 5-ASA en enema (p < 0.01), pero no en los pacientes tratados con 5-ASA espuma. El porcentaje de pacientes que mostraron respuesta no difirió entre los 4 grupos en T8 y T4: T4, BDP enema 77%, BDP espuma 79%, 5-ASA enema 77%, 5-ASA espuma 80% (p = ns); T8, BDP enema 92%, BDP espuma 78%, 5-ASA enema 99%, 5-ASA espuma 82% (p = ns).

Efecto sobre el número de deposiciones líquidas por día

Grupos BDP (enema y espuma) versus 5-ASA (enema y espuma). La mediana del número de deposiciones líquidas por día disminuyó en T4 y T8 en comparación con T0 en los grupos BDP y 5-ASA. Cuando se comparó este parámetro entre T4 y T8 se observó una disminución significativa sólo en el grupo BDP (p < 0.05) y no en el grupo 5-ASA.

Comparación entre los grupos BDP enema, BDP espuma, 5-ASA enema y 5-ASA espuma. La mediana del IAE para el número de deposiciones líquidas por día disminuyó en T4 versus T0 en el grupo de BDP administrada por enema (p < 0.05), en el BDP en espuma (p < 0.0001) y en el 5-ASA en espuma (p < 0.05), aunque no se observaron diferencias significativas en el grupo 5-ASA por enema. En el T8, la mediana disminuyó en comparación con T0 en los 4 grupos (BDP enema p < 0.005; BDP en espuma, 5-ASA en enema y espuma, p < 0.01). No se observaron diferencias significativas entre T8 y T4 en los 4 grupos. En T8, el porcentaje de pacientes con un número normal de deposiciones líquidas diarias fue mayor en el grupo de BDP aplicada en espuma que en el de BDP administrada por enema (78% versus 38%, p = 0.02).

Efecto sobre la presencia visible de sangre en las deposiciones

Grupos BDP (enema y espuma) versus 5-ASA (enema y espuma). El puntaje mediano de IAE para la presencia de sangre visible en las deposiciones se redujo significativamente en los grupos BDP y 5-ASA en T4 y T8 en comparación con T0 (p < 0.0001 para ambos). En T8, el puntaje disminuyó cuando se comparó con T4 en el grupo BDP (p < 0.05) pero no en el grupo 5-ASA.

Comparación entre los grupos BDP enema, BDP espuma, 5-ASA enema y 5-ASA espuma. El puntaje mediano del IAE para la presencia de sangre visible en las deposiciones disminuyó en T4 y T8 en comparación con T0 en los 4 grupos (T4 versus T0: BDP espuma y 5-ASA espuma p < 0.0001; BDP enema p < 0.05; 5-ASA enema p < 0.01; T8 versus T0: p < 0.01 para los 4 grupos). El puntaje se redujo significativamente en T8 versus T4 sólo en el grupo de BDP en enema (p < 0.01).

Efecto sobre el aspecto endoscópico de la mucosa

Grupos BDP (enema y espuma) versus 5-ASA (enema y espuma). El puntaje mediano endoscópico disminuyó sustancialmente en T4 en comparación con T0 en el grupo 5-ASA (p < 0.01), mientras que no se observaron diferencias significativas en el grupo BDP. En T8, el puntaje se redujo de manera significativa en los grupos BDP y 5-ASA en comparación con T0 (p < 0.0001 para ambos grupos) y T4 (BDP p < 0.01; 5-ASA p < 0.05).

Comparación entre los grupos BDP enema, BDP espuma, 5-ASA enema y 5-ASA espuma. El puntaje mediano endoscópico disminuyó significativamente en T4 en comparación con T0 en el grupo de BDP en enema (p < 0.01) y 5-ASA por enema (p < 0.05) y espuma (p < 0.01), mientras que la diferencia no fue sustancial para el grupo de BDP en espuma. En T8, la mediana del puntaje de los hallazgos endoscópicos mejoró significativamente en los 4 grupos en comparación con T0 (BDP enema, BDP espuma, 5-ASA espuma p < 0.01; 5-ASA enema p < 0.05), mientras que cuando se lo comparó con T4 sólo se observó mejoría significativa en el grupo de BDP en espuma (p < 0.05).

Efecto sobre la evaluación total del médico

Grupos BDP (enema y espuma) versus 5-ASA (enema y espuma). En los grupos BDP y 5-ASA, la evaluación total del médico mejoró tanto en T4 como en T8 en comparación con T0, y entre T8 y T4. Este parámetro no difirió significativamente entre los grupos BDP y 5-ASA en las semanas 4 y 8.

Comparación entre los grupos BDP enema, BDP espuma, 5-ASA enema y 5-ASA espuma. La evaluación total del médico mejoró en los grupos BDP y 5-ASA espumas en T4 en comparación con T0 (p < 0.01 y p < 0.05, respectivamente), mientras que las diferencias no fueron significativas en los grupos BDP y 5-ASA en enemas. En T8, estos parámetros mejoraron en los 4 grupos en comparación con T0 (BDP enema, BDP espuma, 5-ASA enema p < 0.01; 5-ASA espuma p < 0.05), pero no cuando se lo comparó con T4 (p = no significativa para los 4 grupos).

Efecto sobre el cuestionario del impacto terapéutico

Esta herramienta evaluó la calidad de vida durante la administración de la medicación evaluada y sólo detectó una diferencia significativa entre las preparaciones de BDP. En particular, las dificultades en las actividades diarias se redujeron significativamente en los pacientes tratados con BDP en espuma en comparación con el mismo agente en enema (p = 0.042).

Seguridad y eventos adversos

El porcentaje de pacientes que mostró efectos colaterales en los grupos de BDP fue del 33% (17 de 51) y el 6% requirió la interrupción del tratamiento (3 de 51, los 3 del grupo de espuma) debido a deposición sanguinolenta y diarrea. En el grupo 5-ASA, el 25% (10 de 40) de los pacientes mostró efectos colaterales y el 7.5% (3 de 40) requirió la interrupción del tratamiento (los 3 del grupo de espuma) por dolor abdominal. Sólo 6 pacientes mostraron niveles anormales de cortisol plasmático en T8, 2 del grupo de BDP en espuma y 4 del grupo de BDP en enema. El tiempo mediano de retención no difirió entre los 4 grupos de tratamiento (BDP enema: 480 minutos; BDP espuma: 480 min; 5-ASA enema: 420 min; 5-ASA espuma: 450 min; BDP enema y espuma: 480 min; 5-ASA enema y espuma: 420 min).

Discusión

El tratamiento local con corticosteroides o 5-ASA representa el tratamiento de elección de la CU distal, debido a su alta eficacia y escasos efectos sistémicos. En este estudio, el número de pacientes seleccionados fue menor al planeado de acuerdo con el análisis estadístico. Los efectos favorables en los grupos para el punto final principal los confirmó el análisis de los puntos finales secundarios. El cuestionario de impacto terapéutico mejoró en los 4 grupos en la semana 8 y la evaluación total del médico mostró una mejoría en dos tercios de los pacientes, sin diferencias entre los 4 grupos.

Los resultados indican que el BDP y el 5-ASA en enema y en espuma tienen eficacia y seguridad similares; sin embargo, un número normal de deposiciones líquidas diarias se observó en mayor porcentaje de pacientes tratados con BDP en espuma que con el mismo agente en enema a las 8 semanas (p < 0.02), hecho que no se relacionó con mayor tiempo de retención de la medicación. Las preparaciones de 5-ASA en espuma mostraron gran aceptación por parte de los pacientes evaluados en comparación con los enemas en la CU distal y distribución más uniforme. A las 3 semanas, la proporción de pacientes con CU distal moderada que alcanzó remisión fue mayor en el grupo de espuma (63%) que en el de enema (52%). Los efectos colaterales que obligaron a la suspensión del tratamiento en los grupos BDP y 5-ASA aparecieron en pacientes que emplearon espuma.

Los hallazgos del presente estudio indican eficacia y tolerabilidad similar entre los grupos BDP y 5-ASA, en enema y espuma, por lo que el subgrupo de pacientes con CU distal activa que no tolera el 5-ASA puede soportar el tratamiento tópico con BDP.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología