Beneficios Adicionales de los Nuevos Anticonceptivos con Progestágenos Antiandrogénicos

• AUTOR:Raudrant D, Rabe T
• TITULO ORIGINAL:Progestogens with Antiandrogenic Properties
• CITA: Drugs 63(5):463-492, 2003

 

Introducción

Las mujeres producen andrógenos en sus ovarios y glándulas suprarrenales durante el metabolismo de la progesterona. Los andrógenos testosterona y 5 alfa-dihidrotestosterona tienen actividad local y sistémica. Estas hormonas circulan fuertemente unidas a proteínas plasmáticas, en particular a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG); sólo el 1-2% permanece libre y puede ingresar a las células. Hay receptores androgénicos en muchos órganos y tejidos, entre los cuales se incluyen el músculo estriado, aparato cardiovascular, sistema endocrino, hígado y piel.
El hiperandrogenismo femenino se asocia con riesgo de dislipidemia, aterosclerosis, infarto de miocardio, trombosis intravascular, morbilidad cardiovascular y trastornos del metabolismo de la glucosa (resistencia a la insulina, hiperinsulinemia y diabetes mellitus tipo 2). Además, la hiperandrogenemia puede producir acné o hirsutismo. Se han empleado diferentes agentes para tratar el hiperandrogenismo. En la década del 70 se desarrolló un anticonceptivo combinado oral (ACO) con acetato de ciproterona (AC; 2 mg) y etinilestradiol (EE; 50 µg), que también permitía el tratamiento del acné. Este producto reducía los niveles de testosterona en grado similar al obtenido con un régimen secuencial reversible de alta dosis, y era casi tan eficaz como éste para el tratamiento del acné y la seborrea moderados a graves. El empleo de dosis menores de AC redujo su eficacia sobre el hirsutismo, aunque seguía resultando eficaz para el tratamiento de patologías leves a moderadas. De esta manera, se comercializó posteriormente un producto que contenía 2 mg de AC más 35 µg de EE.
El perfil clínico de un ACO depende de las dosis y el tipo de estrógenos y progestágenos contenidos en la formulación. Las dosis de estrógenos en los ACO han sido gradualmente disminuidas para minimizar la incidencia de efectos adversos graves; esto ha hecho más evidentes las características de los progestágenos. La mayoría de los progestágenos empleados en los ACO poseen alguna actividad androgénica, sobre todo los basados en la 19-nortestosterona, que pueden empeorar el hiperandrogenismo preexistente o producir seborrea o acné en mujeres sin compromiso previo.
El propósito del presente artículo fue revisar los datos farmacológicos, farmacodinámicos, farmacocinéticos y clínicos de los progestágenos antiandrogénicos clormadinona, AC y dienogest, evaluando su empleo en ACO y sus efectos antiandrogénicos sobre la piel y el cabello.

Desarrollo y química

El acetato de clormadinona (ACM) y el AC fueron desarrollados a partir de la progesterona, agregando un grupo 17alfa-acetoxi, un átomo de cloro y una doble ligadura en posición 6 de la 17alfa-acetoxiprogesterona. El dienogest es un progestágeno híbrido que combina las características de la progesterona y la 19-nortestosterona, que contiene un grupo 17alfa-cianometil.

Farmacología y farmacodinámica

Actividad progestacional

El ACM y el AC tienen alta afinidad por el receptor de la progesterona (alrededor de un tercio mayor que la progesterona). La selectividad del dienogest por este receptor es alta, pero su afinidad es menor al 10%. El ACM oral es 400 veces más potente que la 17alfa-acetoxiprogesterona, mientras que la AC lo es 1 200 veces más.

Actividad estrogénica y antiestrogénica

Si bien los progestágenos antiandrogénicos no presentan afinidad in vitro por los receptores estrogénicos, el ACM, administrado en dosis de 20-50 µg por vía oral, ejerce efectos estrogénicos parciales y antiestrogénicos 10-20 veces mayores a los de la progesterona o el acetato de medroxiprogesterona. El dienogest también poseería una leve actividad estrogénica y antiestrogénica.

Efectos antigonadotróficos y antiovulatorios

La actividad progestacional del ACM y el AC produce retroalimentación negativa sobre la secreción de gonadotrofinas, con inhibición de la ovulación y reducción de la síntesis de andrógenos. En animales, el dienogest produce efectos antigonadotróficos débiles a moderados.

Actividad androgénica y antiandrogénica

Los progestágenos antiandrogénicos manifiestan baja afinidad por los receptores para los andrógenos (3-21% respecto de la testosterona). Sin embargo, en altas concentraciones compiten de manera eficaz con los andrógenos por los receptores de los tejidos blanco para producir bloqueo.

Efectos sobre otros receptores esteroides

Los progestágenos antiandrogénicos ejercen poco o nulo efecto sobre otros receptores esteroides, y escasos o nulos efectos glucocorticoides, mineralocorticoides o antimineralocorticoides.

Estudios clínicos

Farmacocinética

Absorción y perfil plasmático. Los tres progestágenos antiandrogénicos evaluados presentan absorción rápida y casi completa desde el intestino, con concentraciones plasmáticas pico en 1-4 horas. Durante la administración en dosis múltiples, la clormadinona muestra farmacocinética lineal dependiente del tiempo, con escasa acumulación plasmática; se observan concentraciones estables en 8-15 días. El dienogest muestra una cinética lineal dependiente de la dosis, con mínima acumulación plasmática tras múltiples dosis; se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en 6 días.

Unión a proteínas plasmáticas y efectos sobre la unión proteica de otras hormonas. Los progestágenos antiandrogénicos circulan fuertemente unidos a la albúmina plasmática. La clormadinona lo hace al 96%, mientras que el 10% del dienogest circula libre.
Estas sustancias no poseen afinidad sobre la SHBG o la globulina transportadora de cortisol; por ello, no desplazan a los andrógenos o al cortisol de sus transportadores proteicos. Si bien durante la administración de ACM se observaron niveles elevados de globulina transportadora de tiroxina y de tiroxinatotal, los niveles de tiroxina libre y hormona estimulante de tiroides (TSH) permanecieron sin alteración.
El EE aumenta la síntesis hepática de SHBG y disminuye los niveles libres de andrógenos. Al aumentar su unión proteica, los progestágenos androgénicos reducen la síntesis de SHBG. A diferencia de los derivados de la 19-nortestosterona, el ACM y el AC no antagonizan el aumento de la SHBG inducido por el EE.

Distribución. El ACM y el AC son muy lipofílicos, por lo que son captados por la grasa corporal. El ACM es almacenado en algunos tejidos reproductivos. El dienogest posee un bajo volumen de distribución, lo cual sugiere una limitada recaptación tisular.
El AC presenta distribución bifásica, con vidas medias de 3 horas para la primera fase y de 2 días para la segunda. La acumulación en el tejido graso disminuye la eliminación, por lo que las vidas medias biológicas del ACM y el AC son largas.

Metabolismo, eliminación y reabsorción. Los tres progestágenos antiandrogénicos sufren un importante metabolismo hepático antes de su excreción urinaria y fecal. Dada su amplia distribución grasa, el ACM y el AC son excretados lentamente. En el caso del AC predomina la excreción fecal, mientras que para el ACM, las excreciones fecal y urinaria son similares. La mayor parte de la dosis administrada de dienogest permanece en sangre, para ser luego rápidamente metabolizado y excretado principalmente por orina.

Efectos sobre el tracto genital femenino humano y otras hormonas

Endometrio. Los progestágenos ejercen efectos progestacionales y antiestrogénicos sobre el endometrio, que se hacen evidentes sólo después de la acción estrogénica y el desarrollo de receptores progestacionales. Los progestágenos promueven de modo dependiente de la dosis la conversión del endometrio proliferativo a secretor. En el ensayo de Kaufmann se observó que la dosis oral/ciclo total necesaria para lograr la transformación secretoria era de aproximadamente 20 mg para el AC y de 20-30 mg para el ACM, lo cual se traduce en dosis diarias de aproximadamente 2 mg. La deprivación progestacional al final de un ciclo de tratamiento con ACO permite la descamación endometrial con un patrón regular; con el ACM, el sangrado por deprivación se produce 2-5 días después de la última dosis. La administración de progestágenos sin estrógenos desde la fase folicular temprana del ciclo en adelante permite la supresión de los cambios cíclicos endometriales, produciendo un entorno inapropiado para la implantación del huevo fertilizado o para el posterior desarrollo normal de la placenta. Con el ACM, el efecto antiestrogénico endometrial se hace evidente con dosis menores a las necesarias para ejercer efectos progestacionales o para inhibir la ovulación (aproximadamente 0.3-0.4 mg/día). Este efecto se estabiliza con dosis de 0.5-4 mg/día y contribuye a la eficacia de los anticonceptivos que contienen sólo progestágenos. Los efectos antiestrogénicos se ven reflejados en la supresión dependiente de la dosis de la secreción y tortuosidad glandulares en el endometrio. Asimismo, el ACM reduce los efectos estrogénicos al inhibir la síntesis de receptores para los estrógenos.

Moco cervical. Estas drogas reducen la secreción de moco y alteran su composición, tornándolo viscoso y hostil a la penetración espermática. Con el ACM, estos efectos son máximos en dosis de 0.3-0.5 mg/día.

Trompas de Falopio. En dosis de 0.5 mg/día, el ACM disminuye significativamente la movilidad tubaria, con aumento de la eficacia anticonceptiva.

Epitelio vaginal. En dosis de 2 mg/día, el ACM reduce significativamente los índices cariopicnótico y acidofílico.

Eje hipotalámico-hipofisario-ovárico, maduración folicular y ovulación. Cuando es administrado sin estrógenos, la dosis diaria de ACM necesaria para inhibir la ovulación es de 1.5-2 mg, y de 1 mg para el AC y el dienogest. En dosis inhibidoras de la ovulación, el ACM suprime moderadamente la secreción endógena de gonadotrofinas, lo que evita el crecimiento folicular y su maduración. También suprime el pico preovulatorio de hormona luteinizante (LH). El dienogest parece inhibir la ovulación principalmente por un efecto periférico al disminuir la secreción ovárica preovulatoria de estradiol. Esto impide la retroalimentación positiva normal de la hipófisis, demorando o suprimiendo los picos de la hormona folículo estimulante (FSH) y LH. Sin embargo, el dienogest tiene escasa actividad antigonadotrófica en dosis de 2 mg/día. La administración conjunta de progestágenos antiandrogénicos y EE en los ACO origina una importante inhibición de los niveles de gonadotrofinas y hormonas ováricas a lo largo del ciclo, bloqueando de este modo el crecimiento o la ruptura foliculares.

Eficacia anticonceptiva. Los ACO con progestágenos antiandrogénicos muestran bajas tasas de fracaso anticonceptivo, con índices de Pearl de 0.1-0.9. Los estudios de vigilancia farmacológica han probado que la combinación de 2 mg de ACM más 30 µg de EE logra índices de Peral brutos y ajustados de 0.344 y de 0.076, respectivamente. Para el preparado con 2 mg de dienogest más 30 µg de EE, estos valores son de 0.14 y 0.09.

Beneficios clínicos de los efectos antiandrogénicos sobre la piel y el cabello

Los progestágenos antiandrogénicos actúan principalmente por bloqueo de los receptores androgénicos, pero también reducen la actividad dérmica de la 5alfa-reductasa disminuyendo los niveles de la 5alfa-dihidrotestosterona. El EE aumenta los niveles de SHBG; esto reduce los niveles séricos de andrógenos libres, lo que disminuye la producción sebácea. El EE, el AC y el ACM suprimen también la secreción de gonadotrofinas, con inhibición de la síntesis de andrógenos en los ovarios y las glándulas adrenales. No obstante, las tasas de respuesta del hirsutismo y la alopecia en el tratamiento antiandrogénico son menores, lo cual refleja la duración natural del ciclo de crecimiento folicular; además, estas patologías presentan etiología multifactorial (genética, metabólica, ambiental, nutricional y hormonal).

Perfil de seguridad

Sistema cardiovascular

No se observaron efectos clínicos relevantes sobre los niveles de los lípidos y las lipoproteínas en los estudios efectuados con ACO que contienen AC, ACM o dienogest, aunque todos demostraron aumento de los triglicéridos (por efecto estrogénico). Hubo aumentos del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDLc), del HDLc subfracciones 2 y 3 y de las apolipoproteínas A1 y A2, con escasos o nulos efectos sobre las lipoproteínas de baja densidad (LDL), lo que resulta en un incremento beneficioso de la tasa HDL/LDL. Los estudios sobre la combinación de 2 mg de ACM con 30 µg de EE, y de 2 mg de dienogest con 30 µg de EE, mostraron que el aumento de la actividad procoagulatoria es balanceado por el incremento de la actividad fibrinolítica, con cambios variables sobre la actividad anticoagulatoria. Las mujeres tratadas con ACO que contienen AC presentan 4 veces más probabilidad de evolucionar a tromboembolismo venoso idiopático que las que reciben levonorgestrel (odds ratio: 3.9); este riesgo no es afectado por la duración de la exposición. Sin embargo, el uso de AC en altas dosis (50 mg/día por 20 días por ciclo) sin estrógenos produjo reducción de la incidencia esperada de tromboembolismo venoso en mujeres con factores de predisposición conocidos, incluido el lupus eritematoso sistémico, por lo cual se estima que los estrógenos de los ACO provocan aumento de este riesgo. Sólo se observaron eventos tromboembólicos ocasionales con la utilización de 2 mg de dienogest y 30 µg de EE. Se verificó un perfil de seguridad similar con el empleo de 2 mg de ACM más 30 µg de EE. El riesgo cardiovascular asociado con los ACO se podría reducir mediante el reemplazo del EE por estradiol natural, que no produce estimulación de los factores de coagulación y el metabolismo lipídico.

Efectos metabólicos

No hubo alteraciones funcionales hepáticas con 2 mg de dienogest/día ni con ACO que contenían AC o ACM. En ratones, los estudios sobre la tumorigenicidad del AC en dosis de 2 mg/kg/día, administrado durante 24 meses, hallaron aumento no significativo de la incidencia de hiperplasia nodular; las altas dosis (50 mg/kg/día por 78 semanas) produjeron hepatomas, especialmente en hembras. No obstante, la seguridad del AC en seres humanos fue verificada por grandes estudios de vigilancia farmacológica, efectuados sobre 2 506 pacientes, de las cuales 1 135 fueron tratadas por hiperandrogenismo; la duración media del seguimiento fue de 49.7 meses, con dosis promedio de 18 mg/día. Los anticonceptivos que contienen clormadinona o dienogest no aumentan los niveles séricos de prolactina.

Tolerabilidad y aceptabilidad

Control del ciclo

Este factor es determinante de la aceptabilidad de un anticonceptivo oral. Los ACO con progestágenos antiandrogénicos proveen excelente control del ciclo, con escasa incidencia de goteo.

Efectos adversos

Los anticonceptivos con progestágenos antiandrogénicos son bien tolerados. Los efectos adversos más comunes son cefaleas, mastodinia, náuseas y vómitos, nerviosismo y depresión.

Efectos sobre el apetito y el peso corporal

El peso corporal constituye un motivo frecuente de interrupción del uso de ACO. Los anticonceptivos con progestágenos antiandrogénicos producen generalmente incrementos pequeños no significativos del peso corporal. El anticonceptivo con ACM no provoca efectos apreciables sobre el apetito. Se han informado aumentos ponderales superiores a 2 kg sólo en el 6% de las usuarias de ACO con AC, e infrecuentes aumentos o pérdidas ponderales superiores a 10 kg con dienogest.

Cambios del estado de ánimo

Los cambios en el estado de ánimo, tales como depresión, nerviosismo y excitabilidad, son poco frecuentes con estos ACO (< 3.5% en los primeros ciclos).

Pérdida de la libido

El AC es un potente antiandrógeno, de modo que puede producir reducción de la libido en el 0.7-6% de las usuarias. El ACM y el dienogest poseen efectos antiandrogénicos menos potentes, por lo que producirían este efecto adverso con menor frecuencia.

Conclusiones

El ACM, el AC y el dienogest son progestágenos orales potentes con efecto antiandrogénico. Actúan principalmente por bloqueo de 8 de los receptores androgénicos, pero también inhiben la actividad de la 5alfa-reductasa dérmica, reduciendo la conversión de testosterona a 5alfa-dihidrotestosterona en las glándulas sebáceas y los folículos pilosos. Asimismo, el ACM y el AC inhiben la secreción de gonadotrofinas, suprimiendo la producción androgénica ovárica y adrenal. Los ACO que contienen progestágenos antiandrogénicos tienen muy alta eficacia anticonceptiva, con excelente control del ciclo. Además, en una alta proporción de pacientes mejoran la seborrea, el acné, el hirsutismo y la alopecia androgénica, son bien tolerados y no ejercen efectos adversos clínicamente relevantes.

Especialidad: Bibliografía