Beneficios de la Fracción Flavonoide Micronizada Purificada para el Tratamiento de las Ulceras Venosas de las Piernas

• AUTOR : Coleridge-Smith P, Lok C, Ramelet A
• TITULO ORIGINAL : Venous Leg Ulcer: A Meta-Analysis of Adjunctive Therapy with Micronized Purified Flavonoid Fraction
• CITA : European Journal of Vascular and Endovascular Surgery 30(2):198-208, Ago 2005
• MICRO : Los resultados de este metanálisis de 5 trabajos clínicos confirman que el agregado de la fracción flavonoide micronizada purificada a la terapia convencional acelera los índices de cicatrización de las úlceras de las piernas. El beneficio es particularmente importante en las lesiones grandes y de larga evolución.

Introducción

Los índices de curación de las úlceras de las piernas, habitualmente de origen venoso, son del 45% a 83% con las medidas convencionales que incluyen el cuidado de la herida y la compresión. La fracción flavonoide micronizada purificada (FFMP) con 90% de diosmina y 10% de flavonoides, como hesperidina, protege la microcirculación y disminuye la interacción entre los leucocitos y las células endoteliales al inhibir la expresión de la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1), la molécula de adhesión vascular (VCAM-1) y la expresión de ciertas moléculas de adhesión en la superficie de los glóbulos blancos (CD62L y CD11b). La FFMP es muy bien tolerada y no se han referido interacciones farmacológicas. En estudios previos, el agregado de FFMP al tratamiento convencional de las úlceras de las piernas aceleró la cicatrización.

En el presente metanálisis, los autores cuantificaron los efectos específicos de la FFMP respecto del tratamiento convencional de las úlceras venosas de las extremidades inferiores. Además, definieron las situaciones en las cuales el tratamiento con FFMP sería más apropiado.

Pacientes y métodos

Mediante una búsqueda en Medline, Embase y la Cochrane Library se identificaron los estudios clínicos aleatorizados y controlados que compararon los efectos de la terapia convencional (TC) respecto de la TC más FFMP.

En los trabajos, el diagnóstico de las úlceras debía ser preciso; además, debieron aplicar criterios objetivos para valorar la evolución asociada con los tratamientos. La FFMP debía haberse indicado en las dosis recomendadas de 2 comprimidos por día. Los pacientes debían presentar úlceras en la parte inferior de las piernas, secundarias a enfermedad varicosa, a juzgar por la presencia de signos específicos, como hiperpigmentación cutánea y lipodermatoesclerosis, además de antecedentes de venas varicosas o síndrome postrombótico. El reflujo venoso se confirmó con ultrasonido o estudio por Doppler. La insuficiencia de las válvulas venosas se definió en presencia de reflujo venoso de más de 0.5 segundo. Los mismos estudios permitieron descartar los pacientes con enfermedad arterial (índice tobillo braquial de más de 0.8). Las úlceras evaluadas en el estudio debían tener una duración de al menos 3 meses. Todos los pacientes recibieron tratamiento convencional; la FFMP se administró como terapia adyuvante en todos los trabajos.

El criterio principal de valoración para el metanálisis fue la cicatrización completa de las úlceras a los 6 meses de tratamiento; los índices de cicatrización a los 2 y 4 meses y en relación con las características de las úlceras fueron parámetros secundarios de análisis.

Las úlceras con riesgo alto de no cicatrizar fueron aquellas de más de 5 cm2 y las que llevaban una evolución de más de 6 meses; por lo tanto, los subgrupos se definieron según el tamaño de las úlceras (< 5, 5 a 10 y 10 o más cm2 y menos de 10 o 10 o más cm en el eje mayor), la duración de las lesiones (menos de 6 meses, 6 a 12 meses y 12 meses o más) y el tiempo desde la aparición de la primera úlcera hasta el momento del estudio (enfermedad de menos de 5 años o de 5 años o más de evolución).

Se calculó la reducción del riesgo relativo (RRR) para los índices de cicatrización en los pacientes asignados a FFMP respecto de los pacientes que recibieron TC. Los datos se combinaron mediante la aplicación de la metodología de Whitehead; la homogeneidad entre los trabajos se determinó con la Q de Cochran. En presencia de heterogeneidad entre los estudios se utilizaron modelos de efectos aleatorios. Los índices de cicatrización en el transcurso del tiempo se valoraron con métodos de Kaplan-Meier. Los hazard ratios (HR) comunes se calcularon con el método de Peto.

Resultados

Tres de las 15 publicaciones identificadas en la bibliografía tuvieron un diseño controlado. Además, se evaluaron otros 4 estudios controlados, no publicados, que aportó el fabricante de la FFMP. Cinco estudios reunieron los criterios metodológicos establecidos por el Cochrane Wounds Group para la inclusión en el metanálisis. Al inicio, las úlceras se definieron en función de su longitud en el eje mayor (cm) o por planimetría (cm2). Todos los estudios evaluaron 100 pacientes o más.

La FFMP se indicó en dosis de 2 comprimidos de 500 mg por día durante 2 meses (en un estudio) o 6 meses (en los trabajos restantes), en combinación con la TC. En 2 investigaciones, los pacientes asignados a TC recibieron placebo por vía oral, mientras que en los otros 3 ensayos los pacientes del grupo control sólo recibieron la TC. La TC varió ligeramente según el país del estudio. La compresión se aplicó en las extremidades inferiores mediante medias especiales o vendas, con una presión de 30 mm Hg como mínimo (40 mm Hg en uno de los estudios). En uno de los trabajos, el criterio principal de valoración fue el intervalo hasta la cicatrización de las lesiones; en los otros ensayos se consideró el porcentaje de pacientes que presentó cicatrización completa de las úlceras. Se tuvo en cuenta la adhesión a la terapia por vía oral; ésta se consideró satisfactoria cuando los pacientes ingirieron el 80% de la medicación.

La edad promedio de los participantes fue de 64.7 años (20 a 88 años); el 58% fue de sexo femenino. Todos los pacientes pertenecían a la clase CEAP C6. Sin embargo, la clasificación CEAP no se aplicó en todos los casos.

La longitud promedio de las úlceras fue de 4.5 cm (1 a 14 cm), en tanto que el área promedio fue de 10.4 cm2 (1 a 108 cm2). Las lesiones evaluadas llevaban 19.6 meses de evolución en promedio. Al momento del reclutamiento, el número promedio de úlceras fue de 1.6. Los pacientes habían presentado la primera úlcera aproximadamente 13.5 años antes de ingresar al estudio (0 a 58 años). El 44% de los pacientes tenía úlceras en ambas piernas, 32% presentaba lesiones sólo en la pierna izquierda y el 24%, únicamente en la pierna derecha. En el 57% de los casos se refirió la localización del reflujo: 21% sólo tenía reflujo venoso profundo y 34%, reflujo venoso profundo y superficial. Los pacientes de ambos grupos fueron semejantes al inicio del estudio. Entre el 7% y 62.3% de los pacientes habían sido sometidos con anterioridad a cirugía, en tanto que el 0% a 43.2% habían sido tratados con escleroterapia.

Los 4 trabajos de 6 meses de duración incluyeron 616 pacientes en total. El índice de cicatrización completa a los 6 meses fue de 61.3% en el grupo de FFMP y de 47.7% en los pacientes asignados a la TC; cuando se combinaron los resultados de los 4 estudios, la RRR para la cicatrización fue de 32% (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 3% a 70%) a favor del tratamiento con FFMP. Sin embargo, se comprobó heterogeneidad importante entre los grupos, según los ensayos (p = 0.014). Cuando se excluyó del análisis el único estudio en el cual se aplicó compresión de 40 mm Hg, los resultados fueron esencialmente los mismos (RRR: 45%; IC 95%: 23% a 71%). Por su parte, cuando fueron excluidos del análisis general los sujetos con úlceras de menos de 5 cm2 y los pacientes con úlceras de menos de 6 meses de duración, la probabilidad de cicatrización aumentó a 53% (IC 95%: 15% a 103%) y 41% (IC 95%: 9% a 81%), respectivamente.

La probabilidad de cicatrización a los 2 meses en los pacientes asignados a FFMP (5 estudios; n = 723) fue de 44% (IC 95%: 7% a 94%; p = 0.015). En cambio, no se observaron diferencias significativas entre los grupos en la evaluación del cuarto mes (p = 0.07).

El riesgo relativo de cicatrización fue 38% más alto en el grupo de FFMP respecto del grupo control (IC 95%: 11% a 70%). Se constató un intervalo hasta la cicatrización significativamente más breve en el grupo de FFMP (16 semanas en comparación con 21 semanas en el grupo control; HR: 1.33). La superioridad del tratamiento con FFMP se observó a partir de la octava semana de terapia.

Las úlceras de 5 a 10 cm2 (n = 146) tuvieron 40% más probabilidad de cicatrización en los pacientes tratados con FFMP (RRR: 40%; IC 95%: 6% a 87%; p = 0.019). En este subgrupo no se encontró heterogeneidad importante. La probabilidad de cicatrización en los pacientes con úlceras de menos de 10 cm de diámetro (n = 609) y de menos de 10 cm2 (n = 442) fue del 33% (IC 95%: 4% a 69%) y 25% (IC 95%: 2% a 54%) más alta en el grupo de FFMP, respecto de la TC. Por el contrario, no se observaron diferencias significativas entre los grupos para las úlceras de más de 10 cm2 o de menos de 5 cm2.

La RRR de cicatrización en los pacientes con úlceras de 6 a 12 meses de duración (n = 136) fue de 44% (IC 95%: 6% a 97%); en los pacientes con úlceras de menos de 12 meses de evolución, la RRR de cicatrización fue de 26% (la diferencia, sin embargo, no fue significativa; p = 0.06). La terapia con FFMP no fue superior a la TC en las úlceras de menos de 6 meses o de 12 meses o más de evolución.

Un total de 164 pacientes refirió una duración de la enfermedad de menos de 5 años; en este subgrupo, la probabilidad de cicatrización a los 6 meses fue más alta en los sujetos asignados a FFMP (RRR: 36%; IC 95%: 12% a 67%). Los resultados, en cambio, no fueron significativos en los pacientes con enfermedad ulcerosa de más de 5 años de evolución.

La RRR para la cicatrización de las úlceras a los 6 meses, en los pacientes con síndrome postrombótico, fue del 47% (IC 95%: 14% a 90%). Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cautela porque el síndrome no fue confirmado por ultrasonido en todos los casos.

Discusión

Los resultados del presente metanálisis confirmaron la utilidad de la terapia adyuvante con FFMP para la cicatrización de las úlceras varicosas. Las probabilidades de cicatrización de las úlceras a los 6 meses fueron 32% más altas en los pacientes asignados al tratamiento con FFMP, además de la compresión y la curación de la herida. Asimismo, en estos participantes, la cicatrización se logró 5 semanas antes.

Si bien numerosos fármacos y productos naturales han sido evaluados en este contexto, ninguno se asoció con los beneficios observados en esta ocasión con la FFMP, probablemente como consecuencia de que la reducción del edema no es suficiente para la cicatrización.

En una revisión de 8 estudios clínicos controlados, la pentoxifilina mejoró la cicatrización de las úlceras; posiblemente, el beneficio de este fármaco se relacione con sus efectos antiinflamatorios y antitrombóticos. En el presente trabajo, la superioridad de la FFMP comenzó a comprobarse después de transcurridas las primeras 8 semanas de tratamiento, tal como ha sido referido en el caso de la pentoxifilina. Este período parece el mínimo necesario para que se corrijan las alteraciones microcirculatorias subyacentes.

El índice de cicatrización completa de las úlceras a los 6 meses fue de 55%. En diversos estudios previos, las úlceras de más de 5 cm2 y aquellas con evolución de más de 6 meses fueron las que cicatrizaron con mayor lentitud; sin embargo, debido a que no todos los trabajos aportaron información al respecto, las comparaciones directas son difíciles. El tamaño promedio de las lesiones en el presente estudio fue de 10.4 cm2, el tiempo medio de evolución fue de 19.6 meses y ambos parámetros parecen afectar de manera desfavorable la respuesta al tratamiento y la posibilidad de cicatrización. Sin embargo, en el presente metanálisis sólo se incluyeron los trabajos que evaluaron pacientes con úlceras varicosas de más de 3 meses de evolución con la finalidad de no incluir pacientes con úlceras de origen traumático que, por lo general, cicatrizan más rápidamente.

Por lo tanto, añaden los expertos, los hallazgos sugieren que el agregado de FFMP a la TC de las úlceras parece asociarse con beneficios adicionales, especialmente en los pacientes con lesiones de 5 a 10 cm2 y de 6 a 12 meses de evolución. Por el contrario, el tratamiento no se asociaría con ventajas particulares en los sujetos con úlceras de menos de 5 cm2 y de menos de 6 meses de evolución, situaciones en las cuales la compresión parece suficiente, concluyen los especialistas.

Ref : CIRUG, GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Cirugía - Ginecología