Beneficios de la Titulación Forzada del Metilfenidato de Liberación Osmótica en Pacientes con Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad

• AUTOR : Chou W, Chen S, Hsu J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Remission in Children and Adolescents Diagnosed with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Via an Effective and Tolerable Titration Scheme for Osmotic Release Oral System Methylphenidate
• CITA : Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology 22(3):215-225, Jun 2012
• MICRO : Si bien más del 50% de los pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad responde al tratamiento con dosis eficaces de las drogas, el objetivo debe ser lograr la remisión, ya que ésta permite alcanzar un nivel adecuado de funcionamiento y bienestar.

Introducción y objetivos

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) tiene consecuencias negativas significativas sobre la conducta, el desempeño y las relaciones interpersonales de los niños que lo presentan. Los efectos de este trastorno pueden perdurar durante la adolescencia y la adultez y afectar la autoestima, el funcionamiento social, académico y laboral. Este cuadro se complica en presencia de comorbilidades. El objetivo del tratamiento de los pacientes con TDAH incluye mejorar la sintomatología y restablecer el funcionamiento académico, social, conductual y emocional.

De acuerdo con la información disponible, más del 50% de los pacientes con TDAH responde al tratamiento con dosis eficaces de las drogas, especialmente los agentes estimulantes. No obstante, el objetivo del tratamiento debe ser lograr la remisión, ya que esto permite a los pacientes alcanzar un nivel adecuado de funcionamiento y bienestar. Asimismo, la remisión debe ser el parámetro principal a evaluar en estudios sobre el tratamiento de los pacientes con TDAH. La remisión puede ser sintomática y funcional. Las escalas más utilizadas para la evaluación de la respuesta y la remisión de los pacientes con TDAH son la Swanson, Nolan and Pelham-Fourth Edition (SNAP-IV), la ADHD Rating Scale, Version-IV (ADHD-RS-IV), la Clinical Global Impressions-ADHD Improvement (CGI-ADHD-I) y la Clinical Global Impressions-ADHD Severity (CGI-ADHD-S).

El tratamiento adecuado de los pacientes con TDAH puede permitir lograr la desaparición de los síntomas y la remisión. De no alcanzarse la remisión, los pacientes pueden presentar un nivel significativo de disfunción psicosocial, aumento del riesgo de recaídas y la cronificación del trastorno.

El metilfenidato es la droga estimulante mejor estudiada para el tratamiento de los pacientes con TDAH. La administración de la formulación de liberación inmediata (LI) de metilfenidato se asoció con índices de remisión del 21% a 56%, en tanto que el empleo de la formulación oral de liberación osmótica (OROS) se asoció con índices del 44% a 62%. La administración de atomoxetina se relacionó con índices de remisión del 27% a 30% luego de 4 a 8 semanas de tratamiento, índices que aumentaron hasta el 56% a las 12 semanas de terapia. No se cuenta con información sobre los índices de remisión asociados con la administración de anfetaminas. Los resultados mencionados se obtuvieron en niños y adolescentes con TDAH.

Más del 30% de los niños y adolescentes con TDAH no responde de manera adecuada ni alcanza la remisión ante la administración de metilfenidato OROS o de LI. Esto se asocia con factores como el subtipo de TDAH, las comorbilidades psiquiátricas, el cumplimiento y el esquema terapéutico y la aplicación de estrategias conductuales. Según se informó, el aumento de la dosis de metilfenidato OROS se asocia con el incremento de los índices de remisión. En consecuencia, es importante optimizar la dosis con el fin de lograr los mayores beneficios terapéuticos posibles.

El presente estudio abierto, prospectivo y de observación se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el índice de remisión de los pacientes con TDAH tratados mediante un esquema intensivo de titulación forzada de metilfenidato OROS. En segundo lugar, se evaluó la dosis óptima necesaria para alcanzar la remisión, la eficacia, el perfil de seguridad y la satisfacción de los pacientes y sus familiares con el tratamiento. Por último, se identificaron los factores que contribuyeron con la remisión.

Pacientes y métodos

El estudio tuvo una duración de 10 semanas y se llevó a cabo en pacientes ambulatorios atendidos en diferentes hospitales ubicados en Taiwán. Se incluyeron pacientes de 6 a 19 años con TDAH tratados con metilfenidato de LI que requerían un reemplazo por metilfenidato OROS. Se aplicó un esquema de titulación forzada de metilfenidato OROS durante 6 semanas con el fin de lograr la remisión, seguido por un período de mantenimiento de 4 semanas de duración. El reemplazo de una formulación por otra tuvo lugar sin mediar un período de lavado.

La dosis de metilfenidato OROS administrada en los pacientes que recibían < 15 mg, de 15 mg a 30 mg y > 30 mg diarios de metilfenidato de LI fue de 18, 36 y 54 mg/día en una sola toma, respectivamente. Cada 2 semanas, los pacientes fueron evaluados con el fin de ajustar la dosis en ausencia de remisión o respuesta óptima. La dosis máxima permitida de metilfenidato OROS fue de 54 mg/día. La dosis final alcanzada en la semana 6 de estudio se mantuvo durante las semanas restantes.

Los pacientes fueron evaluados por los profesionales mediante las escalas CGI-ADHD-I y CGI-ADHD-S. Los padres o cuidadores completaron la versión en chino de las escalas SNAP-IV y Barkley Side Effect Rating Scale (Barkley SERS). También se evaluó la satisfacción con el tratamiento y se registraron las dosis y los esquemas de titulación empleados, así como el cumplimiento terapéutico. La eficacia del tratamiento se evaluó mediante la escala SNAP-IV. La remisión sintomática se definió de acuerdo con el puntaje de esta escala y se correspondió con la ausencia de síntomas o la presencia de síntomas leves. También se consideraron los puntajes otorgados por los profesionales ante la aplicación de las escalas CGI-ADHD-S y CGI-ADHD-I y la satisfacción de los pacientes y sus padres con el tratamiento administrado. La seguridad del tratamiento se evaluó de acuerdo con la aparición de efectos adversos, los signos vitales, el examen físico y el peso corporal de los participantes. Además, los padres de los pacientes completaron la Barkley SERS.

Resultados

Cuatrocientos treinta y nueve de los 521 pacientes reclutados en una primera instancia completaron el estudio. La media de edad fue 10.4 años y la mayoría de los participantes fue de sexo masculino. El 65.6%, 31.3% y 3.1% de los participantes presentaban TDAH de tipo combinado, inatento o hiperactivo/impulsivo, respectivamente. El 8.1% de los pacientes tenía comorbilidades. La dosis media de metilfenidato de LI administrada antes del inicio del estudio fue 21.5 mg/día (5 a 65 mg/día) y la duración media de este tratamiento fue 8.7 meses. El 15.7% de los participantes abandonó el estudio debido a falta de consentimiento, imposibilidad de seguimiento, efectos adversos o efecto terapéutico insatisfactorio del metilfenidato OROS. Un total de 439 participantes completó el estudio. El abandono se asoció de manera significativa con la menor edad, el peso y la talla más bajos, la dosis baja de metilfenidato de LI recibida antes del inicio del estudio y el incumplimiento del tratamiento.

La remisión sintomática observada ante la administración de metilfenidato de LI al inicio del estudio fue del 4.8%. El tratamiento con un esquema de titulación forzada de metilfenidato OROS se asoció con un índice de remisión significativamente superior. Concretamente, los índices de remisión hallados luego de 2, 4, 6 y 10 semanas de estudio fueron de 25%, 44.2%, 58.8% y 59.6%, respectivamente. El análisis de los 439 participantes que completaron las 10 semanas de seguimiento arrojó un índice de remisión del 66.1%.

La dosis total media de metilfenidato OROS en la consulta inicial y final fue 22.2 mg y 37.9 mg, en igual orden. Esta dosis aumentó en forma significativa en cada consulta tanto entre los pacientes que alcanzaron la remisión como en el grupo que no la logró. De hecho, los pacientes que no alcanzaron la remisión recibieron una dosis media diaria superior desde la segunda consulta en comparación con aquellos que la lograron. Al finalizar el estudio, la dosis media diaria de metilfenidato OROS en la población total de pacientes fue de 36.7 mg.

Los participantes fueron divididos en subgrupos según la administración de < 0.8, 0.8 a < 1.3 y > 1.3 mg/kg de metilfenidato OROS. Al final del estudio, estas dosis se administraron en el 28.2%, 41.8% y 30% de los participantes, respectivamente. Los índices de remisión obtenidos en cada grupo fueron del 52.4%, 65.1% y 53.2%, en igual orden. La dosis que predijo en mayor medida la remisión fue de 0.8 a < 1.3 mg/kg.

Los pacientes que completaron el tratamiento presentaron una disminución significativa del puntaje de las escalas SNAP-IV, CGI-ADHD-S y CGI-ADHD-I y de la satisfacción general con el tratamiento. Los resultados de la Barkley SERS indicaron que el único ítem que empeoró ante la aplicación del esquema de titulación forzada fue la disminución del apetito, aunque éste mejoró con posterioridad. En cambio, los demás efectos adversos disminuyeron significativamente. Al finalizar el estudio se observó una reducción sustancial del peso corporal medio y de la frecuencia respiratoria media y un aumento leve de la frecuencia cardíaca media. El 5% de los participantes abandonó el estudio debido a la aparición de efectos adversos, principalmente disminución del apetito e insomnio. Los eventos adversos más frecuentes fueron la disminución del apetito, el insomnio y la xerostomía, observados en el 36.3%, 20% y 11.3% de los casos, respectivamente. No se observaron eventos adversos graves relacionados con la administración de metilfenidato OROS.

Discusión

De acuerdo con los resultados obtenidos, el 66% de los pacientes que recibió metilfenidato OROS y cumplió con el esquema de titulación forzada y el período de continuación alcanzó la remisión. La dosificación es importante a la hora de tratar a los pacientes con TDAH. La administración de dosis insuficientes es frecuente y, si bien puede asociarse con respuesta al tratamiento, no siempre permite alcanzar la remisión. El empleo de dosis bajas de las drogas y la falta de eficacia del tratamiento generan cuestionamientos de parte de los pacientes y sus familiares, incumplimiento terapéutico y disminución de la probabilidad de remisión; por lo tanto, es fundamental aplicar un esquema apropiado de titulación desde el inicio del tratamiento.

En el presente estudio se aplicó un esquema de titulación forzada con el objetivo de alcanzar la remisión en el corto plazo. El aumento de la dosis desde 0.69 hasta 1.11 mg/kg resultó en el aumento de los índices de remisión desde el 25.9% hasta el 66.1%. De acuerdo con lo informado en el Multimodal Treatment Study of Children with ADHD, la administración de dosis elevadas de las drogas y la monitorización minuciosa por parte de los profesionales se asocian con un índice elevado de remisión. Los autores sugieren que la titulación de la dosis se efectúe según las evaluaciones clínicas y psicométricas, la gravedad de los síntomas, la tolerabilidad, la eficacia y la mejoría del funcionamiento de los pacientes con TDAH. La aplicación de estrategias tempranas de titulación y la administración de dosis adecuadas permitirán maximizar los beneficios del tratamiento y aumentar la posibilidad de remisión. El esquema de titulación forzada no se asoció con la aparición de efectos adversos graves; de hecho, la disminución del apetito fue el único efecto adverso que generó preocupación persistente, en tanto que el abandono del tratamiento debido a la aparición de eventos adversos sólo tuvo lugar en el 5% de los casos.

Entre las limitaciones del presente estudio, los autores destacan su naturaleza abierta y la ausencia de información sobre los pacientes que no aceptaron participar del estudio. Además, sólo se contó con dos oportunidades para ajustar la dosis de metilfenidato OROS durante la titulación forzada. Es posible que algunos pacientes requieran un período más prolongado de titulación para alcanzar la remisión. Sólo se administraron tres dosis de metilfenidato OROS y la dosis máxima fue de 54 mg. No obstante, en algunos casos puede ser necesario el empleo de dosis mayores. Por último, no se contó con información sobre el desempeño escolar ni el funcionamiento de los pacientes. Según los investigadores, es necesario contar con estudios de mayor duración que permitan conocer la relación entre la administración de dosis elevadas de metilfenidato OROS, el mantenimiento de la remisión y la recuperación funcional de los pacientes con TDAH.

Conclusión

El 66% de los pacientes con TDAH alcanzó la remisión sintomática ante la aplicación de un esquema de titulación forzada de la dosis de metilfenidato OROS. La dosis media de la droga entre los pacientes que alcanzaron la remisión fue de 1.08 mg/kg/día. En comparación con el empleo de metilfenidato de LI, la formulación OROS permitió lograr un mayor nivel de eficacia y satisfacción con el tratamiento sin afectar su seguridad. Estos resultados permiten sugerir que la remisión es un objetivo terapéutico realista para los pacientes con TDAH que reciben metilfenidato OROS. La dosis de la droga debe adecuarse a la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento y a las características psicométricas de los pacientes. La titulación forzada del metilfenidato OROS puede permitir que más del 50% de los pacientes alcance la remisión.

Ref : NEURO, PEDIAT, RUBIFEN.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Pediatría