Beneficios de las Estatinas en los Pacientes con Insuficiencia Cardíaca de Causa No Isquémica

• AUTOR : Verma N, Figueredo M
• TITULO ORIGINAL : Statins in non-ischaemic Cardiomyopathy: An Update on our Current Clinical and Pathophysiological Understanding
• CITA : International Journal of Clinical Practice 65(11):1156-1164, Nov 2011
• MICRO : Los efectos pleiotrópicos de las estatinas, basados en sus acciones antiinflamatorias y su potencial para mejorar la función endotelial, serían los determinantes de sus beneficios en los pacientes con insuficiencia cardíaca de causa no isquémica.

Introducción

Las estatinas demostraron ser un pilar fundamental para la disminución de los eventos cardiovasculares (CV), tanto en estudios de prevención secundaria como primaria. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición competitiva y reversible de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, paso limitante en la conversión del mevalonato, un precursor del colesterol. Sin embargo, datos recientes señalan beneficios incluso en pacientes con niveles normales o bajos de colesterol, que podrían deberse a sus acciones pleiotrópicas, como las antiinflamatorias o de mejora de la función endotelial. Según estudios no aleatorizados, observacionales y retrospectivos, las estatinas también serían beneficiosas en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), isquémica o no, aunque no se recomiendan actualmente en esta población, salvo en presencia de enfermedad coronaria (EC). Lamentablemente, la mayoría de los estudios referidos a las estatinas excluyen a los individuos con IC, lo que limita la comprensión de su papel en estos casos.

Los niveles bajos de colesterol se asociaron con mayor mortalidad en los pacientes con IC, por lo que las estatinas podrían ser perjudiciales para esta población; además, reducen la síntesis de la enzima Q10, cofactor de transporte de electrones en la mitocondria y antioxidante, y de las selenoproteínas, lo que podría causar miopatía esquelética y cardíaca.

Todos estos datos ponen en duda la seguridad del uso de las estatinas en la IC; sin embargo, hay muchos otros datos que informan buenos resultados en la IC isquémica por la disminución de los niveles de colesterol y la estabilización de las placas de ateroma. En el caso de la IC no isquémica, los efectos pleiotrópicos podrían ser los determinantes de las buenas respuestas. A ellos se refiere el artículo aquí presentado.

Resultados del uso de las estatinas en la IC

Las primeras pruebas de los beneficios de las estatinas independientes de sus efectos hipolipemiantes datan de 1997.

Estudios de prevención primaria (beneficios en la IC)

Los primeros datos del papel de las estatinas en relación con la IC surgen del Scandinavian Simvastatin Survival Study, que señaló una menor incidencia de IC en los pacientes tratados con estatinas (8% frente a 11% en el grupo control) y de mortalidad en quienes presentaron IC (26% y 32%, respectivamente). Estos datos fueron confirmados en otro análisis.

Estudios de prevención secundaria (beneficios en presencia de disfunción ventricular izquierda previa)

Los efectos favorables de las estatinas en la prevención secundaria fueron demostrados en estudios como el Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVE-IT TIMI 22), que incluyó a pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) y que informó un descenso en las tasas de internación por IC. Los mismos hallazgos se comunicaron en otros trabajos con pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM) y niveles normales de colesterol; en el The Treating to New Targets (TNT), que incluyó a pacientes con EC estable tratados con 2 dosis distintas de atorvastatina, se vieron mejores resultados con las dosis más altas (80 mg/d) y fueron más notables en aquellos con IC previa; en el Optimal Therapy in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMAAL), los participantes con disfunción del ventrículo izquierdo (VI) posterior a un IAM tuvieron mayor supervivencia cuando fueron externados bajo tratamiento con estatinas. Los beneficios asociados con estos fármacos se atribuyeron a la estabilización de las placas ateromatosas y la regresión de la aterosclerosis.

Papel de las estatinas en la miocardiopatía no isquémica con IC definida

El papel beneficioso de las estatinas en la supervivencia se señaló tanto en pacientes con IC de causa isquémica como no isquémica, con independencia de la fracción de eyección del VI y de la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA).

Por otro lado, en el Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto Miocardico (GISSI-HF), si bien la rosuvastatina logró reducir las tasas de internaciones en pacientes con IC, no mejoró las de supervivencia. En el Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in Heart Failure (CORONA), que incluyó a pacientes con IC sistólica de causa isquémica, tampoco se vieron diferencias en la mortalidad respecto del placebo ni en otros eventos coronarios, aunque hubo una disminución en las tasas de internación por causas CV.

Si bien los eventos isquémicos también contribuyen a la morbimortalidad en los pacientes con IC de causa no isquémica, los efectos pleiotrópicos de las estatinas explicarían otros mecanismos por los cuales resultan beneficiosas en esta población.

Efectos pleiotrópicos de las estatinas: mecanismos propuestos para explicar su acción favorable sobre la IC

Estos efectos incluyen la mejoría de la función endotelial y plaquetaria, la estabilidad de las placas y la supresión de la inflamación vascular.

Inflamación y estatinas en la insuficiencia cardíaca

La IC se asocia con niveles altos de citoquinas proinflamatorias que ejercen acciones ionotrópicas negativas e inducen la apoptosis en los miocitos cardíacos. En los pacientes tratados con estatinas se observan niveles menores de interleuquina-6 (IL-6) y proteína C-reactiva (PCR), lo que sugiere un efecto antiinflamatorio de estas. Las estatinas parecen reducir la actividad de las oxidasas NADPH en el endotelio, aumentar la expresión de la óxido nítrico (NO) sintasa y la disponibilidad endotelial de NO, disminuir la actividad y expresión de los factores de transcripción involucrados en las vías inflamatorias, la adhesividad de las células vasculares y las moléculas de adhesión intercelular, las funciones y niveles de las proteínas quimioatrayentes de monocitos 1, PCR, IL-6 y factor de necrosis tumoral. Estos efectos se describieron tanto en la IC de causa isquémica como no isquémica.

Función endotelial y estatinas en la IC

La disfunción endotelial parece desempeñar un papel importante en la fisiopatología de la miocardiopatía idiopática, mediante la disminución de la disponibilidad de NO y la aparición de aterosclerosis. Las estatinas mejoran la disfunción endotelial independientemente de los niveles de colesterol, y este beneficio es evidente mucho antes que los efectos hipolipemiantes. Los mecanismos propuestos en este sentido incluyen la reducción del estrés oxidativo, de la inflamación y de la actividad de la superóxido dismutasa, y el aumento de la producción de NO. En los pacientes con IC crónica, el estrés oxidativo se relaciona con el deterioro de la función del VI y la gravedad de la enfermedad. De hecho, se demostró que las especies reactivas de oxígeno serían relevantes en la etiología de la hipertrofia miocárdica y la disfunción contráctil. Las estatinas también reducen la concentración de las LDL oxidadas, marcadoras de estrés oxidativo y predictoras de mortalidad en la IC, más allá de los efectos sobre los niveles de LDL totales.

Trombosis y estatinas en la IC

La IC crónica se asocia con mayor riesgo de eventos tromboembólicos por la estasis sanguínea cardíaca y vascular. El riesgo anual de complicaciones tromboembólicas es de 1% a 3%. Sin embargo, sólo se anticoagulan los pacientes que presenten otra indicación para ello (fibrilación auricular, síndromes coronarios). Las estatinas reducen la diátesis trombogénica de la sangre más allá de sus efectos hipolipemiantes. Los mecanismos propuestos para esto incluyen el aumento de la disponibilidad de NO y la disminución de la agregación plaquetaria. Estas acciones mejorarían la supervivencia y reducirían la incidencia de eventos tromboembólicos en la IC, aunque esto debe ser demostrado en estudios clínicos.

Función del VI y estatinas

La función del VI es un fuerte predictor de mortalidad. Algunos estudios pequeños señalaron que las estatinas mejorarían la masa del VI y su función, aunque estos beneficios no se confirmaron en el Rosuvastatin Impact on Ventricular Remodelling Lipids and Cytokines (UNIVERSE). Se necesitan más estudios para definir los efectos de las estatinas sobre la función del VI.

Estatinas y función autonómica en la IC

La variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC), relacionada con la función autonómica, es un predictor importante de mortalidad en la IC. Su alteración se produce por el aumento de los niveles periféricos de noradrenalina y de la actividad simpática renal, y por trastornos de la sensibilidad de los barorreceptores. La disminución de la actividad simpática evitaría las descompensaciones cardíacas en los pacientes con IC. La hipercolesterolemia se correlaciona con una mayor expresión de los receptores de angiotensina I, lo que aumenta el efecto de la angiotensina II sobre la vasculatura. Cuando las estatinas reducen los niveles de colesterol, estarían evitando una vasoconstricción excesiva, además de sus efectos sobre el estrés oxidativo y el factor endotelial. Es decir, las estatinas demostraron tener efectos sobre la angiogénesis, la remodelación ventricular, la señalización por angiotensina II, la activación del sistema nervioso simpático, el estrés oxidativo, la inflamación, la trombofibrinólisis y la síntesis endotelial de NO.

Estatinas y muerte súbita cardíaca

Se propuso que los efectos favorables de las estatinas sobre la mortalidad se deben a su capacidad de reducir la frecuencia de arritmias ventriculares (AV). Esto sería consecuencia de la mejora en la perfusión miocárdica, la reducción de las lesiones por isquemia-reperfusión y del riesgo de ruptura de las placas. También mejorarían la conducción y la excitabilidad ventriculares, y el estrés oxidativo inducido por la isquemia. Una baja VFC es un fuerte predictor de eventos arrítmicos y muerte súbita cardíaca (MSC); tanto la rosuvastatina como la atorvastatina han demostrado mejorar este parámetro, más allá de sus efectos hipolipemiantes. Los potenciales ventriculares tardíos son ondas de baja amplitud que representan una activación ventricular fragmentada, producto del daño miocárdico, y que predisponen a las AV; la pravastatina demostró reducir su frecuencia. Estos beneficios, sin embargo, no fueron confirmados en estudios amplios, como el Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), el Incremental Decrease in End Points Through Agressive Lipid Lowering (IDEAL) y otros, aunque sí en el Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT)-II, que incluyó a pacientes con miocardiopatía isquémica con fracción de eyección del VI < 30%, y en el cual las estatinas se asociaron con menos eventos de AV y MSC. En este último también se informaron beneficios en los pacientes con miocardiopatía no isquémica. Se requieren más estudios referidos a los efectos de las estatinas sobre la mortalidad relacionada o no con las arritmias.

Papel de las estatinas en las distintas formas de miocardiopatía

Recientemente han surgido datos alentadores acerca del papel de las estatinas en la prevención primaria y secundaria de formas de miocardiopatía no isquémica distintas de la dilatada.

Miocardiopatía hipertrófica

Esta entidad es la causa más frecuente de MSC en personas jóvenes (casi 50% de los atletas < 35 años). Según los estudios en animales, las estatinas evitarían la hipertrofia de los miocitos mediante sus efectos antioxidantes y revertirían la hipertrofia establecida y la fibrosis. Faltan estudios clínicos que corroboren estos resultados.

Enfermedades valvulares/Estenosis aórtica

La progresión de la esclerosis aórtica es un proceso activo que involucra inflamación, infiltración lipídica, calcificación distrófica, agregación plaquetaria y disfunción endotelial. Por eso, se planteó un potencial beneficio de las estatinas a este nivel, aunque la mayoría de los estudios disponibles no confirmaron estos efectos. En la actualidad, la esclerosis aórtica no se considera de por sí una indicación de estatinas.

Cardiopatía congénita/Válvula aórtica bicúspide

La válvula aórtica bicúspide es la malformación cardíaca congénita más frecuente (1% a 2%). Si bien puede ser asintomática, la mayoría de los afectados requieren tratamiento quirúrgico ante la aparición de complicaciones, ya que predispone a estenosis aórtica, dilatación de la raíz aórtica, regurgitación, endocarditis infecciosa, aneurisma de la aorta y disección. Se ha postulado que las estatinas, gracias a sus propiedades antiinflamatorias e inmunológicas, podrían reducir el riesgo de complicaciones al disminuir la calcificación y estabilizar la matriz aórtica.

Estatinas y agentes antihipertensivos

Las estatinas parecen ejercer efectos antihipertensivos, con independencia de sus efectos hipolipemiantes. Este beneficio se observó especialmente en los pacientes con niveles elevados de presión arterial y en los tratados con fármacos que afectan la función endotelial, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueantes de los canales de calcio, cualquiera que sea la dosis. Tal vez en el futuro ocupen un lugar en el tratamiento de la prehipertensión y como agentes adyuvantes en la hipertensión. Se requieren más estudios en este sentido.

Conclusiones

Los resultados de diversos estudios observacionales y retrospectivos indican que las estatinas se asocian con mejores resultados en los pacientes con IC, tanto de causa isquémica como no isquémica. En el primer caso, el beneficio puede deberse a los efectos en los niveles de colesterol y la estabilidad de las placas, aunque en el segundo no es tan claro. Según los autores, los efectos pleiotrópicos podrían desempeñar un papel en ese sentido. Se requieren estudios aleatorizados y controlados para corroborar tales beneficios.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología