Beneficios de los Moduladores Selectivos de los Receptores Estrogénicos en Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR : Maximov P, Lee T, Jordan V
• TITULO ORIGINAL : The Discovery and Development of Selective Estrogen Receptor Modulators (SERMs= for Clinical Practice
• CITA : Current Clinical Pharmacology 8(2): 135-155 2013
• MICRO : Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos resultan beneficiosos para el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas. Entre las aplicaciones clínicas de estos fármacos se incluye la quimioprevención del cáncer de mama, la disminución del riesgo de osteoporosis y el alivio de los síntomas menopáusicos.

Prevención del cáncer de mama

La quimioprevención del cáncer de mama fue una estrategia exitosa durante las últimas décadas. Entre las primeras drogas empleadas con dicho fin se incluye el antiestrógeno no esteroide MER25. El clomifeno se utilizó durante 50 años para inducir la ovulación, pero su toxicidad impidió el empleo para la prevención y el tratamiento del cáncer de mama. Luego se creó el tamoxifeno, con el fin de lograr un efecto anticonceptivo. Si bien esta droga no resultó útil como anticonceptivo, fue segura y efectiva para inducir la ovulación y tratar a las pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico. Así, el tamoxifeno fue empleado para el tratamiento complementario de las pacientes con cáncer de mama y para la disminución de la incidencia de la enfermedad en pacientes de alto riesgo. De hecho, el tamoxifeno se convirtió en la droga de referencia para la terapia adyuvante a largo plazo de las pacientes con cáncer de mama positivo para los receptores estrogénicos.

En la década de 1980 apareció la quimioprevención, un nuevo enfoque terapéutico para las pacientes con cáncer de mama. En este período se observó que el tamoxifeno aumentaba el crecimiento y la incidencia del cáncer de endometrio y que los estrógenos prevenían la enfermedad coronaria y la osteoporosis. Esto suscitó la creación de un grupo nuevo de drogas, los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, con la capacidad de activar o suprimir la síntesis de prolactina al modificar la conformación de complejo del receptor estrogénico. La nueva información disponible permitió crear el raloxifeno, el primer modulador selectivo de los receptores estrogénicos disponible para la prevención del cáncer de mama y la osteoporosis. Finalmente, los efectos selectivos estrogénicos y antiestrogénicos del tamoxifeno y el raloxifeno en diferentes órganos fomentaron la investigación de las propiedades y las características de los inhibidores selectivos de los receptores estrogénicos.

Biología de la modulación selectiva de los receptores estrogénicos: acciones tisulares específicas

De acuerdo con la información disponible, el tratamiento con tamoxifeno incrementa significativamente el riesgo de cáncer endometrial. Este hallazgo suscitó la modificación del empleo de la droga en la práctica clínica y la recomendación de efectuar controles ginecológicos regulares a las pacientes tratadas con tamoxifeno. No obstante, debe tenerse en cuenta que el riesgo de cáncer de endometrio sólo aumentó en las mujeres posmenopáusicas. Además, en la actualidad se cuenta con el raloxifeno, un agente antiestrógeno sin efectos sobre el útero.

En estudios realizados con animales de experimentación se halló que el tamoxifeno aumenta la densidad ósea en ratas. Este hallazgo fue corroborado con posterioridad en mujeres posmenopáusicas. El mantenimiento de la densidad ósea observado ante la administración de keoxifeno a ratas ovariectomizadas permitió sugerir que este tipo de drogas podrían emplearse tanto para el tratamiento de las pacientes con osteoporosis y aterosclerosis como para la prevención del cáncer de mama. Luego, la creación y el empleo del raloxifeno en reemplazo del tamoxifeno permitieron lograr la prevención de la osteoporosis y la disminución de la incidencia del cáncer de mama. De acuerdo con la información obtenida luego de la suspensión del tamoxifeno, la incidencia de cáncer de mama disminuyó en forma sostenida al menos durante una década. Esto no se observó ante la administración de raloxifeno. En la actualidad se recomienda el empleo continuo de esta última droga para prevenir la aparición de cáncer de mama.

Los resultados de estudios obtenidos en ratas ovariectomizadas indicaron una disminución del nivel de colesterol total ante la administración de tamoxifeno y raloxifeno. Asimismo, dicho tratamiento disminuyó los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (LDLc) en mujeres posmenopáusicas. No obstante, los efectos mencionados no coincidieron con una disminución de la incidencia de enfermedad coronaria. Es posible que el empleo de lasofoxifeno resulte útil para lograr la disminución de la incidencia de enfermedad coronaria.

Moduladores selectivos de los receptores estrogénicos: perspectiva actual y futura

Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos aprobados para su empleo en la práctica clínica son los agentes de primera generación, tamoxifeno y toremifeno, y el agente de segunda generación, raloxifeno. Los dos primeros son utilizados para el tratamiento de las pacientes con cáncer de mama, en tanto que el tamoxifeno también se administra con fines preventivos. En cuanto al raloxifeno, su administración tiene lugar para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y para la disminución de la incidencia de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas. Los tres fármacos tienen un efecto favorable sobre el perfil lipídico, pero generan sofocos y aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso. A diferencia de las drogas mencionadas, existen otros moduladores selectivos de los receptores estrogénicos cuyo estudio clínico fue suspendido. En este sentido, se menciona el levormeloxifeno, cuya administración generó incontinencia urinaria y prolapso uterino, y el idoxifeno, que generó un aumento del espesor del endometrio.

El ospemifeno es una droga con una estructura similar al tamoxifeno y al toremifeno, diseñada para el tratamiento de la atrofia vaginal en mujeres posmenopáusicas, que también resultó útil para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis. Al igual que lo observado ante la administración de tamoxifeno, la acción estrogénica del ospemifeno tiene lugar mediante el incremento de la proliferación y de la diferenciación de los osteoblastos. A diferencia del raloxifeno, el ospemifeno no favorece la apoptosis de los osteoclastos. La información obtenida en diferentes estudios permite indicar que el ospemifeno tiene propiedades quimiopreventivas a nivel mamario similares a las observadas ante la administración de toremifeno o raloxifeno, aunque no se cuenta con estudios clínicos aleatorizados que permitan evaluar este efecto en forma fidedigna.

El lasofoxifeno es un modulador selectivo de los receptores estrogénicos de tercera generación que inhibe la osteoclastogénesis, disminuye el recambio óseo y previene la disminución de la masa ósea. Su administración mejora significativamente la densidad y el recambio óseo. La droga también tiene efectos favorables sobre el riesgo de enfermedad coronaria, el perfil lipídico y la incidencia de accidente cerebrovascular. Además, su administración se asoció con una disminución del pH y de la sequedad vaginal, aunque se observó una asociación entre el tratamiento con lasofoxifeno y la hipertrofia endometrial. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan conocer los efectos de la droga sobre la osteoporosis y la sintomatología asociada con la menopausia.

El bazedoxifeno fue creado para lograr la prevención y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y para disminuir los síntomas menopáusicos en combinación con estrógenos equinos conjugados. La droga tiene un efecto positivo sobre el perfil lipídico y la salud ósea, no estimula al endometrio ni favorece la proliferación del cáncer de mama y no posee efectos adversos sobre el sistema nervioso central. Los estudios disponibles permiten sugerir la utilidad del bazedoxifeno para el tratamiento de los pacientes con osteoporosis. Sus ventajas residirían en la disminución de los efectos uterinos y vasomotores en comparación con otros moduladores selectivos de los receptores estrogénicos disponibles. No obstante, la droga puede provocar tromboembolismo venoso y aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular. En cambio, tiene un perfil de seguridad favorable sobre los tejidos endometrial y mamario.

Al igual que otros moduladores selectivos de los receptores estrogénicos, el arzoxifeno disminuye el riesgo de cáncer de mama, la resorción ósea y el riesgo de fracturas vertebrales. Además, aumenta la densidad mineral ósea en forma moderada y el riesgo de tromboembolismo venoso y de eventos adversos ginecológicos. Si bien los resultados de un estudio indicaron beneficios ante la administración de arzoxifeno en términos de disminución de las fracturas vertebrales y del cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, no se observaron resultados favorables ante la evaluación de las fracturas no vertebrales, los eventos cardiovasculares y el desempeño cognitivo. Por este motivo, el proceso de elaboración de la droga fue suspendido.

En la actualidad se investiga la elaboración de agentes con un equilibrio adecuado entre el agonismo y el antagonismo de los receptores estrogénicos para ser empleados en mujeres menopáusicas. En este sentido se destacó el efecto favorable del tratamiento combinado con bazedoxifeno y estrógenos equinos conjugados sobre los sofocos y la atrofia vulvar en mujeres posmenopáusicas. Es posible que la combinación de un modulador selectivo de los receptores estrogénicos con estrógenos equinos conjugados resulte beneficiosa para la terapia hormonal de las mujeres posmenopáusicas sintomáticas.

Conclusión

Los moduladores selectivos de los receptores estrogénicos resultan beneficiosos para el tratamiento de las mujeres posmenopáusicas. En la actualidad, el tamoxifeno es la droga de elección para el tratamiento de las pacientes posmenopáusicas y para disminuir el riesgo de cáncer de mama, tanto durante la premenopausia como durante la posmenopausia. No obstante, también se cuenta con el raloxifeno, aunque su administración debe ser indefinida, a diferencia del tamoxifeno que puede emplearse durante cinco años.

La creación de moduladores selectivos de los receptores estrogénicos alternativos mejoró el tratamiento de las pacientes con cuadros vinculados con el déficit de estrógenos como la osteoporosis. De todos modos, hasta el momento no se cuenta con drogas que reúnan todas las características deseadas para un modulador selectivo de los receptores estrogénicos. La realización de estudios adicionales que permitan conocer los subtipos de receptores estrogénicos será de utilidad para definir nuevos blancos terapéuticos y crear drogas más efectivas.

Ref : GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología