Beneficios del Interferón Beta 1a Subcutáneo en Pacientes con Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Sanford M, Lyseng-Williamson K
• TITULO ORIGINAL : Subcutaneous Recombinant Interferon-Beta-1A (Rebif): A Review of Its Use in the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis
• CITA : Drugs 71(14):1865-1891, 2011
• MICRO : En la actualidad, no existe una cura para los pacientes con esclerosis múltiple. No obstante, es posible modificar el curso y disminuir la frecuencia de recaídas, el tamaño de las lesiones y la progresión de la enfermedad. Entre las sustancias empleadas con dicho fin se incluye el interferón beta 1a recombinante administrado por vía subcutánea.

Introducción y objetivos

Los pacientes con esclerosis múltiple (EM) presentan signos y síntomas neurológicos variados originados por desmielinización multifocal y atrofia de la sustancia gris en el sistema nervioso central (SNC). La entidad es más frecuente en mujeres que en hombres y se presenta en pacientes de una media de 29.2 años. El diagnóstico se realiza al verificar la presencia de dichas lesiones en pacientes con un cuadro clínico compatible con EM. En general, el cuadro inicial consiste en un síndrome clínico aislado. El curso de la EM es variable, aunque en hasta el 90% de los pacientes se define como remitente-recidivante (EMRR). La EMRR puede evolucionar hacia la EM progresiva secundaria (EMPS). No obstante, el patrón de progresión también puede tener lugar desde un principio, cuadro denominado «EM progresiva primaria» (EMPP).

En la actualidad, no existe una cura para los pacientes con EM. No obstante, es posible modificar el curso y disminuir la frecuencia de las recaídas, el tamaño de las lesiones y la progresión de la enfermedad. Entre las sustancias empleadas con dicho fin, se incluye el interferón beta 1a recombinante subcutáneo (IFN-b-1a-SC). Esta formulación tiene un nivel bajo de inmunogenicidad y se encuentra aprobada para el tratamiento de los pacientes con EMRR o EMPS que sufren cuadros recurrentes.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la farmacología, la eficacia y la tolerabilidad del IFN-b-1a-SC en pacientes con EM recidivante.

Farmacodinamia

El IFN-b-1a-SC es sintetizado mediante técnicas de ADN recombinante y tiene una estructura similar al IFN-b endógeno humano. Posee las mismas características inmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas que el IFN-b-1b, también empleado para el tratamiento de los pacientes con EM. La inmunidad mediada por células T está implicada en la fisiopatología de la EM. Concretamente, las células T que actúan contra proteínas del sistema nervioso central (SNC) como la proteína básica de la mielina son activadas y convertidas en linfocitos T-helper (Th) proinflamatorios que reclutan mecanismos adicionales y favorecen el ingreso de células inflamatorias al SNC.

Si bien se desconoce el mecanismo exacto de acción del IFN-b en caso de EM, se sabe que activa un receptor de membrana y desencadena una cascada celular que modula la expresión de más de 800 genes, muchos de ellos implicados en los procesos inmunológicos asociados con la EM. Además, el IFN-b puede afectar la diferenciación de las células T y el pasaje de células inflamatorias a través de la barrera hematoencefálica (BHE). Esto resulta en la inhibición de los procesos inflamatorios y el cambio de la respuesta inmune hacia un perfil Th2. Al disminuir la síntesis de citoquinas proinflamatorias, el IFN-b disminuye el reclutamiento de otras células inflamatorias. Dichos efectos se suman a otros que resultan en la inhibición del proceso de inflamación asociado con la EM. Finalmente, la administración de IFN-b-1a-SC puede generar la síntesis de anticuerpos neutralizantes que disminuyen la biodisponibilidad y la eficacia del fármaco. Según lo informado, la síntesis de anticuerpos neutralizantes es frecuente, generalmente tiene lugar durante los primeros 12 meses de tratamiento y puede revertirse.

Farmacocinética

La aplicación subcutánea de IFNb-1a se asocia con concentraciones plasmáticas bajas, pero detectables, durante 12 a 24 horas. La repetición de las dosis genera una acumulación moderada que coincide con un aumento de 2.5 veces del área bajo la curva en comparación con lo observado ante la administración de una sola dosis. El metabolismo y la eliminación del IFN-b-1a tienen lugar a nivel hepático y renal. El IFN-b-1a-SC puede disminuir la actividad de las enzimas del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450) e interactuar con otros agentes a este nivel, lo cual debe ser considerado a la hora de administrarlo.

Eficacia

Se llevaron a cabo diferentes estudios en pacientes con EMRR con el fin de evaluar la eficacia del IFN-b-1a-SC. Entre las escalas empleadas, se incluyó la Kurtzke Expanded Disability Status Scale (EDSS). Los pacientes también fueron evaluados mediante resonancia magnética nuclear en forma periódica. La comparación entre el IFN-b-1a-SC y el placebo indicó la eficacia significativa del tratamiento con 22 mg y 44 mg de la sustancia para disminuir las recaídas durante un período de seguimiento de 2 años. El IFN-b-1a-SC también disminuyó la progresión, la gravedad de las recaídas, la necesidad de corticoides y el aumento del puntaje de la EDSS. El empleo de la dosis más elevada permitió reducir la cantidad de internaciones y la progresión del Hauser Ambulation Index en forma significativa en comparación con el placebo. Los beneficios del tratamiento también se objetivaron mediante la RMN.

En cuanto a la eficacia del IFN-b-1a-SC a largo plazo, se encontraron más beneficios ante el empleo de 3 dosis semanales de 44 mg en comparación con la administración de dosis de 22 mg. La disminución de los índices anuales de recaídas ante la administración de IFN-b-1a-SC fue significativa luego de 4 años de seguimiento. El tratamiento continuado con IFN-b-1a-SC se asoció con un período más prolongado hasta la progresión clínica y con una frecuencia superior de ausencia de progresión luego de 4 años de seguimiento en comparación con la administración de placebo. La continuidad del tratamiento también brindó beneficios apreciables mediante RMN. Se sugiere que el tratamiento activo brinda beneficios en comparación con la administración de placebo. No obstante, la síntesis de anticuerpos neutralizantes vinculada con la administración de IFN-b-1a-SC disminuyó la eficacia del tratamiento en términos de prevención de recaídas, progresión de la discapacidad y parámetros valorados mediante RMN.

En pacientes con EMPS, el tratamiento con 3 dosis semanales de IFN-b-1a-SC de 22 mg o 44 mg o con placebo no arrojó diferencias significativas en cuanto a la progresión clínica. No obstante, el empleo de IFN-b-1a-SC se relacionó con un índice significativamente menor de recaídas anuales y con una disminución considerable de las lesiones objetivadas mediante RMN en comparación con el empleo de placebo. Debe tenerse en cuenta que la realización de un análisis de subgrupos indicó que la eficacia del IFN-b-1a-SC solo tuvo lugar en pacientes con antecedentes de recaídas.

La comparación entre el tratamiento con 3 dosis semanales de 44 mg de IFN-b-1a-SC frente al tratamiento con dosis bajas de la sustancia por vía intramuscular (IM) indicó ventajas ante la administración de las dosis más elevadas. Dichas ventajas se objetivaron en términos de índice de recaídas y tiempo transcurrido hasta la aparición de estas, lesiones cerebrales activas y necesidad de tratamiento con corticosteroides luego de 24 y 48 semanas de seguimiento. Sin embargo, la síntesis de anticuerpos neutralizantes fue más frecuente entre los pacientes que recibieron IFN-b-1a-SC, lo cual se asoció con una mayor frecuencia de lesiones activas en comparación con el grupo restante.

Se comparó el tratamiento con IFN-b-1a-SC frente a la administración de acetato de glatiramer o alemtuzumab intravenoso. El tratamiento con 3 dosis semanales de 44 mg de IFN-b-1a-SC no brindó ventajas en comparación con el acetato de glatiramer en términos de tiempo transcurrido hasta la aparición de recaídas, ausencia total de recaídas, nivel de discapacidad y lesiones evaluadas mediante RMN. No obstante, el tratamiento con IFN-b-1a-SC brindó ventajas significativas al evaluar ciertos parámetros, como las lesiones realzadas con gadolinio y lesiones activas, en tanto que el glatiramer fue ventajoso al considerar la disminución del volumen cerebral luego de 96 semanas de seguimiento. La administración intravenosa de alemtuzumab fue más eficaz en comparación con el tratamiento con IFN-b-1a-SC para prevenir las recaídas y la discapacidad permanente. Los beneficios del alemtuzumab también se apreciaron mediante la EDSS. Ambos tratamientos mejoraron los parámetros evaluados mediante RMN.

La eficacia del tratamiento de los pacientes con EM depende, en gran medida, de su cumplimiento. Los resultados de un estudio permiten indicar que la administración de IFN-b-1a-SC se asocia con un nivel de cumplimiento mayor o igual al 80%, al igual que la administración de la sustancia por vía intramuscular, de IFN-b-1b-SC o de glatiramer. De acuerdo con los resultados de un estudio donde se aplicó el Multiple Sclerosis Treatment Concerns Questionnaire (MSTCQ), la satisfacción con el tratamiento no se modificó ante la administración de formulaciones estándar o libres de suero de IFN-b-1a. No obstante, otros autores refirieron que el nivel de satisfacción es mayor ante el empleo de las formulaciones libres de suero.

Tolerabilidad

En general, el tratamiento con IFN-b-1a-SC fue bien tolerado y se asoció con eventos adversos leves a moderados que no requirieron la interrupción. Los cuadros más frecuentes fueron el síndrome de tipo gripal, las reacciones locales en el sitio de aplicación y la toxicidad hematológica y hepática. Los cuadros graves más frecuentes en pacientes tratados con IFN-b-1a-SC incluyeron la depresión y la ideación suicida.

La comparación del tratamiento con IFN-b-1a-SC frente al placebo permitió apreciar que la mayoría de los eventos adversos tuvieron lugar durante el primer mes y disminuyeron con posterioridad. El empleo de dosis elevadas de IFN-b-1a-SC se asoció con un nivel significativamente superior de toxicidad hematológica e incremento de enzimas hepáticas en comparación con la administración de dosis bajas. No se observaron diferencias significativas entre ambas dosis en cuanto a la frecuencia de reacciones locales. La presencia de anticuerpos neutralizantes se vinculó con una frecuencia significativamente inferior de reacciones locales, fiebre, linfopenia, leucopenia y aumento del nivel de transaminasas en comparación con la ausencia de dichos anticuerpos. Esto indica una disminución del efecto del agente generado por los anticuerpos neutralizantes. De acuerdo con lo observado a largo plazo, la frecuencia de eventos adversos del IFN-b-1a-SC es máxima durante el primer mes de tratamiento y la continuidad de este no se asocia con reacciones inesperadas.

La administración de formulaciones de IFN-b-1a-SC libres de suero se vinculó con un índice menor de reacciones locales en comparación con la administración de formulaciones estándar. En cambio, los síntomas de tipo gripal parecen ser más frecuentes al emplear formulaciones libres de suero. No se encontraron diferencias significativas respecto de la aparición de otros eventos adversos. La aparición de eventos adversos graves tuvo lugar en el 5.8% y 12% de los pacientes tratados con formulaciones libres de suero o estándar, respectivamente.

Tanto las reacciones locales como el aumento del nivel de enzimas hepáticas y la afectación del recuento de leucocitos fueron más frecuentes ante el tratamiento con 3 dosis semanales de 44 mg de IFN-b-1a-SC en comparación con el empleo de la sustancia por vía intramuscular. En comparación con el acetato de glatiramer, el IFN-b-1a-SC se asoció con una frecuencia significativamente superior de cefaleas, mialgias y aumento del nivel de enzimas hepáticas. En cambio, las reacciones locales y la disnea fueron más frecuentes ante la administración de glatiramer. El IFN-b-1a-SC también generó una mayor frecuencia de eventos adversos neurológicos, reacciones locales, síntomas gripales, disgeusia y anormalidades de la función hepática en comparación con el alemtuzumab. En cambio, este último se asoció con una frecuencia superior de infecciones respiratorias, erupciones cutáneas, estomatitis y trastornos de la función tiroidea. La aparición de púrpura inmune trombocitopénica tuvo lugar en el 3% y 1% de los pacientes tratados con alemtuzumab o IFN-b-1a-SC, respectivamente. Finalmente, el 22.4% y 23.6% de los pacientes que recibieron IFN-b-1a-SC y alemtuzumab presentaron eventos adversos graves, respectivamente.

Al igual que otros interferones, el IFN-b-1a-SC aumentó la probabilidad de incremento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) en comparación con el placebo y con el glatiramer. Los trastornos de la función hepática también fueron más frecuentes ante la administración de IFN-b-1a-SC en comparación con la administración de la sustancia por vía intramuscular o de alemtuzumab. Según lo informado en diferentes estudios, el tratamiento con IFN-b-1a por vía subcutánea o intramuscular puede generar un aumento dependiente de la dosis del nivel de ALT. En general, dicho cuadro es asintomático y tiene lugar en forma temprana, en tanto que la continuidad del tratamiento puede asociarse con la disminución de los niveles enzimáticos. Se recomienda monitorear la función hepática en pacientes tratados con IFN-b-1a-SC y administrar el fármaco con precaución en presencia de toxicidad hepática.

Los resultados de un estudio controlado con placebo permitieron apreciar una asociación entre el tratamiento con dosis elevadas de IFN-b-1a-SC y el aumento significativo de los índices de linfopenia, leucopenia y granulocitopenia. De hecho, las citopenias asintomáticas fueron habituales durante los primeros años de tratamiento y su frecuencia disminuyó con posterioridad.

Posología y administración

El tratamiento con IFN-b-1a-SC en pacientes con EM recidivante debería efectuarse con 3 aplicaciones semanales de 44 mg. No obstante, el empleo de dosis de 22 mg también resulta eficaz y puede considerarse en ausencia de tolerabilidad adecuada a dosis superiores. Se recomienda iniciar el esquema con el 20% de la dosis deseada y efectuar aumentos paulatinos hasta alcanzar la dosis final luego de 4 semanas. Con el fin de disminuir los síntomas de tipo gripal asociados con la aplicación del agente, pueden emplearse analgésicos y antipiréticos. Se contraindica el inicio del tratamiento con IFN-b-1a-SC en embarazadas y en pacientes con depresión grave o ideación suicida. Si bien no existe información sobre el tratamiento con IFN-b-1a-SC en niños y adolescentes, el perfil de tolerabilidad de los pacientes de 12 a 18 años podría ser similar frente al observado en adultos. No se recomienda administrar la sustancia a pacientes menores de 12 años.

Papel del IFN-b-1a-SC recombinante en casos de EM recidivante

La EM era considerada intratable hasta que se descubrió la utilidad de los corticosteroides para disminuir la sintomatología aguda. Luego, se observó la eficacia de otros fármacos, como el IFNb-1a, el IFNb-1b y el acetato de glatiramer, para prevenir las recaídas y disminuir la progresión. Recientemente, se crearon terapias con blancos específicos que pueden modificar el curso de la enfermedad, algunas de las cuales se encuentran aprobadas en caso de EMRR.

De acuerdo con lo indicado por la Association of British Neurologists (ABN) en 2009, los pacientes ambulatorios con EMRR que presentaron al menos 2 recaídas significativas durante los últimos 2 años pueden recibir IFN-b o acetato de glatiramer. En caso de evolución rápida, se aconseja considerar el tratamiento con natalizumab o mitoxantrona. El empleo de sustancias que modifiquen el curso de la enfermedad no se considera seguro en pacientes con otras características.

El IFN-b-1a-SC o intramuscular y el IFN-b-1b-SC son considerados agentes de primera línea en caso de EM. La eficacia del IFN-b-1a-SC fue corroborada en un estudio aleatorizado y a doble ciego, en el que se demostró que el tratamiento con 3 dosis semanales de 22 o 44 mg disminuye el índice de recaídas, la progresión y la discapacidad y es de utilidad a largo plazo. La tolerabilidad del fármaco fue generalmente buena, aunque la formulación intramuscular puede brindar ventajas al respecto. La administración de IFN-b-1a-SC en caso de EMPS fue eficaz para disminuir las recaídas. La formulación libre de suero podría ser de utilidad para mejorar la tolerabilidad del tratamiento al disminuir los efectos inmunológicos. Dicha formulación resultó superior en comparación con la formulación estándar al evaluar la evolución de los pacientes mediante RMN.

La información disponible permite considerar al IFN-b y al acetato de glatiramer como agentes de primera línea para los pacientes con EMRR. El fármaco por administrarse deberá elegirse de acuerdo con las características de los pacientes. En ausencia de beneficios clínicos, puede requerirse un tratamiento combinado. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan evaluar la utilidad del empleo combinado de IFN-b y corticosteroides, entre otros esquemas terapéuticos.

La continuidad del tratamiento con agentes modificadores del curso de la enfermedad en pacientes con EM depende de las preferencias y las características de cada paciente. Según la ABN, el tratamiento debe interrumpirse en ausencia de cambios de la frecuencia de recaídas y en pacientes que sintetizan anticuerpos neutralizantes o progresan hacia un cuadro de EMPS y pierden la posibilidad de deambular. No obstante, la información disponible sobre los efectos de los anticuerpos neutralizantes es heterogénea. Debe considerarse que el tratamiento es costoso desde el punto de vista económico, aunque la valoración de dicho costo es complicada debido a la cronicidad de la enfermedad. Es necesario contar con estudios adicionales que permitan valorar la relación costo-beneficio del IFN-b-1a-SC en comparación con otras sustancias.

Conclusiones

El balance favorable entre el riesgo y el beneficio asociados con la administración de IFN-b-1a-SC lo convierte en un agente de primera línea para el tratamiento de los pacientes con EM recidivante. La sustancia permite disminuir las recaídas y la actividad de la enfermedad, tanto en comparación con el placebo como con el IFN-b-1a administrado por vía intramuscular. En general, el tratamiento a corto o largo plazo es bien tolerado. El resultado del tratamiento con IFN-b-1a-SC no difiere significativamente en comparación con lo observado al administrar acetato de glatiramer. No obstante, se informaron ventajas al administrar IFN-b-1a-SC ante la evaluación mediante RMN. La eficacia del IFN-b-1a-SC fue inferior en comparación con la eficacia del alemtuzumab, pero este último fármaco puede generar eventos adversos graves y debe ser evaluado con mayor profundidad.

Especialidad: Bibliografía - Neurología