Beneficios del Levetiracetam en Pacientes con Epilepsia Idiopática Generalizada

• TITULO ORIGINAL : Levetiracetam for the Treatment of Idiopathic Generalized Epilepsy with Myoclonic Seizures
• AUTOR : Noachtar S, Andermann E, Schiemann-Delgado J y colaboradores
• CITA : Neurology 70(8):607-616, Feb 2008
• MICRO : El levetiracetam se incluye entre los fármacos antiepilépticos más nuevos. En pacientes con epilepsia idiopática generalizada y crisis mioclónicas, su administración como complemento del tratamiento con otras drogas resulta beneficiosa.

Introducción y objetivos

Los pacientes con epilepsias idiopáticas generalizadas (EIG) a menudo presentan un cuadro de inicio temprano y de origen genético. La causa más frecuente de EIG es la epilepsia mioclónica juvenil (EMJ). Desafortunadamente, el diagnóstico de EMJ no es adecuado debido a que las mioclonías suelen ser breves o infrecuentes. Comúnmente, los pacientes con EMJ presentan crisis tónico-clónicas generalizadas y, en menor medida, crisis de ausencia. En estos casos, el tratamiento con drogas antiepilépticas (DAE) debe ser crónico, aun ante la ausencia de crisis ya que, ante la falta de tratamiento farmacológico, las recaídas son frecuentes.

El valproato es un fármaco de primera línea para el tratamiento de los pacientes con EMJ. No se cuenta con estudios aleatorizados y controlados sobre el uso complementario de otras DAE en pacientes con EIG que presentan crisis mioclónicas. El levetiracetam es una DAE empleada como complemento del tratamiento de los pacientes epilépticos que presentan crisis de inicio parcial, con generalización secundaria o sin esta. Según los datos disponibles hasta el momento, el levetiracetam tiene eficacia antimioclónica y resulta beneficioso en pacientes con epilepsias generalizadas y EMJ refractaria.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del levetiracetam como complemento del tratamiento de los pacientes con EIG y crisis mioclónicas no controladas mediante la administración de una DAE.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de grupos paralelos. Participaron pacientes de 12 a 65 años, con diagnóstico de EGI con crisis mioclónicas, atendidos en 37 centros ubicados en 14 países. Luego de un período inicial de 8 semanas durante las cuales se constató la presencia de crisis mioclónicas, los pacientes fueron distribuidos para recibir levetiracetam o placebo. La dosis de levetiracetam fue aumentada en forma paulatina hasta alcanzar los 3000 mg/día. El período de seguimiento tuvo 12 semanas de duración. Los pacientes recibían dosis estables de otra DAE. Una vez finalizado el período de seguimiento, se procedió a la interrupción gradual del levetiracetam.

El parámetro principal de evaluación de la eficacia fue el índice de respuesta, definido ante la disminución del 50% de la cantidad de días de la semana en los cuales se observaron crisis mioclónicas. En segundo lugar, los autores analizaron los índices de respuesta para todos los tipos de crisis, así como la ausencia completa de crisis. Una vez finalizado el período de evaluación, se aplicó una escala de evaluación global. También se aplicó el Quality of Life in Epilepsy questionnaire (QoLIE-31-P). La aparición de eventos adversos fue registrada de acuerdo con lo referido en forma espontánea por los pacientes y con los resultados de los exámenes clínicos y de laboratorio llevados a cabo.

El análisis se efectuó en la población con intención de tratar, es decir, en todos los participantes que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. Los índices de ausencia completa de crisis fueron comparados mediante la prueba exacta de Fisher. El porcentaje de disminución de las crisis se evaluó mediante estadísticas descriptivas. La diferencia promedio entre los grupos fue evaluada según la estimación de Hodges-Lehmann, en tanto que la prueba de Wilcoxon- Mann-Whitney fue aplicada con el fin de analizar la reducción de las crisis entre los grupos.

Tolerabilidad del levetiracetam

El tratamiento con levetiracetam se asoció con la aparición de eventos adversos como la somnolencia, la astenia, los mareos y las infecciones respiratorias altas. La somnolencia es el cuadro que generó la mayor cantidad de discontinuaciones. En general, los eventos adversos no se relacionaron con la dosis de la droga, aunque se informó un aumento de la frecuencia de somnolencia ante el uso de dosis mayores. La mayoría de los cuadros fueron observados durante el primer mes de tratamiento. Los mareos serían más frecuentes en pacientes ancianos.

Los eventos adversos conductuales o psiquiátricos serían específicos según el tipo de epilepsia o el cuadro clínico, aunque la información al respecto no es concluyente. Entre los cuadros observados se incluye la depresión, la hostilidad, la ansiedad y la labilidad emocional. En general, los cuadros conductuales son leves, aunque se informaron casos que originaron la discontinuación del tratamiento. En dichos casos, la probabilidad de epilepsia sintomática generalizada, antecedentes psiquiátricos y titulación rápida del levetiracetam fue mayor. También se observó una frecuencia mayor de efectos adversos conductuales en la población pediátrica en comparación con la población adulta.

Resultados

La población con intención de tratar estuvo integrada por 61 pacientes que recibieron levetiracetam y 60 individuos que recibieron placebo. La mayoría de los participantes recibieron el diagnóstico de epilepsia mioclónica juvenil. El período de evaluación fue completado por 55 y 52 individuos, respectivamente. La mayoría de ellos fueron evaluados a largo plazo. El 4.9% de los participantes recibió 2000 mg/día de la droga hasta el final del estudio. Los grupos no difirieron significativamente en términos demográficos. La mayoría de los pacientes tenían antecedentes de tratamiento con otras DAE, principalmente ácido valproico y lamotrigina.

De acuerdo con lo observado durante el período de 16 semanas de tratamiento, el 58.3% y 23.3% de los pacientes tratados con levetiracetam o placebo lograron una disminución de al menos el 50% de la cantidad de días en los cuales presentaron crisis mioclónicas por semana, respectivamente. El índice de respuesta para dichos grupos fue 56.7% y 21.7%, respectivamente. La evaluación de los índices de respuesta en los períodos comprendidos en las semanas 0 a 2, 2 a 4 y 4 en adelante indicó un índice de respuesta significativamente superior para el grupo que recibió levetiracetam en comparación con el grupo placebo. La eficacia del tratamiento comenzó durante las primeras 2 semanas y se mantuvo hasta el final de este.

El 16.7% de los pacientes que recibieron levetiracetam durante el período de tratamiento de 16 semanas logró la ausencia de crisis mioclónicas. Esto se observó solamente en el 3.3% de los pacientes que recibieron placebo. Durante el período de evaluación de 12 semanas, el 25% de los individuos tratados con levetiracetam y el 5% de los pacientes que recibieron placebo lograron la ausencia total de crisis mioclónicas. La ausencia de crisis de todo tipo tuvo lugar en el 21.7% y 1.7% de los participantes, respectivamente. La realización de un análisis de sensibilidad post hoc indicó que el 65.1% y 24.3% de los pacientes tratados con levetiracetam o placebo obtuvieron respuesta, respectivamente.

La evaluación global de la enfermedad reflejó una mejoría más frecuente entre los sujetos con tratamiento con levetiracetam, en comparación con los que recibieron placebo. En coincidencia, el empeoramiento del cuadro clínico fue mayor en el grupo que recibió placebo. Las ventajas del levetiracetam fueron apreciadas tanto por los investigadores como por los pacientes. En cuanto a la calidad de vida relacionada con la salud, el levetiracetam provocó un incremento del puntaje del QoLIE-31-P que reflejó una mejoría generalizada.

La proporción de pacientes que presentaron al menos un evento adverso no difirió significativamente entre los grupos. El cuadro más frecuente fueron las cefaleas, seguidas por somnolencia, dolor cervical y faringitis. Dichos eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo tratado con levetiracetam. La somnolencia tuvo lugar durante la titulación de la dosis, en los primeros 4 días de tratamiento con levetiracetam, y fue leve a moderada. De igual modo, el dolor cervical también fue más frecuente durante la titulación. La discontinuación del tratamiento por cuestiones de tolerabilidad tuvo lugar en 4 pacientes debido a la aparición de hipersomnia, agitación, depresión, ansiedad e insomnio. No se observaron alteracio¬nes de los parámetros clínicos y de laboratorio clínicamente significativas en ninguno de los grupos.

Discusión

En coincidencia con lo informado en estudios anteriores, los resultados obtenidos permiten indicar que el uso complementario de levetiracetam resulta bien tolerado y eficaz para lograr el control de las crisis mioclónicas en pacientes con EIG. La administración del fármaco se asoció con índices de respuesta significativamente superiores, en comparación con el placebo. El efecto del levetiracetam tuvo lugar dentro de las 2 primeras semanas de tratamiento y se mantuvo durante el período de evaluación. Puede indicarse que el levetiracetam es eficaz para el control de las crisis mioclónicas y que dicha eficacia no se asocia únicamente con la disminución de la exacerbación de las crisis provocada por otras DAE.

El presente estudio no fue diseñado con el objetivo de evaluar el efecto del levetiracetam sobre otros tipos de crisis asociadas con las crisis mioclónicas. No obstante, el uso del fármaco no disminuyó el control de los demás tipos de crisis. De hecho, la probabilidad de respuesta al tratamiento fue algo superior al considerar todos los tipos de crisis, en comparación con la consideración aislada de las crisis mioclónicas. El tratamiento con levetiracetam resultó bien tolerado y se relacionó con un perfil de seguridad esperable de acuerdo con la información disponible. Además, la administración de levetiracetam aumentó la calidad de vida relacionada con la salud, lo cual incluyó una mejoría del funcionamiento social.

En la actualidad, el fármaco considerado de primera línea para el tratamiento de los pacientes con epilepsia mioclónica juvenil es el valproato. No obstante, existen cuestiones de tolerabilidad que pueden limitar el uso en algunos casos, en especial en mujeres en edad fértil. La elección de la DAE a administrar a un paciente con EIG que presenta crisis mioclónicas debe incluir la consideración de la actividad ante una variedad amplia de crisis epilépticas. Asimismo, es fundamental tener en cuenta tanto la eficacia clínica como la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento, así como el potencial de interacciones farmacológicas y la facilidad de empleo. El levetiracetam tiene un nivel adecuado de eficacia como complemento del tratamiento de los pacientes con crisis de inicio parcial y crisis generalizadas tónico-clónicas. Su perfil de seguridad e interacciones farmacocinéticas es favorable y su esquema de dosificación resulta sencillo. Por este motivo, el levetiracetam puede considerarse una DAE eficaz para el tratamiento de los pacientes con EIG que presentan diferentes tipos de crisis, incluidas las crisis mioclónicas.

Ref : NEURO, RACETAM.

Especialidad: Bibliografía - Neurología