Beneficios del Telmisartán en los Pacientes con Infarto Agudo de Miocardio y Stent Coronario

• AUTOR : Yokoyama J, Higuma T, Okumura K y colaboradores
• TITULO ORIGINAL: Impact of Telmisartan on Coronary Stenting in Patients with Acute Myocardial Infarction Compared with Enalapril
• CITA: International Journal of Cardiology 132(1):114-120, Feb 2009
• MICRO: El telmisartán logra reducir la reestenosis intrastent en los pacientes con infarto agudo de miocardio tratados con esta modalidad, lo que no ha sido demostrado en relación con el enalapril.

Introducción

Más allá del avance representado por la colocación de stents en las coronarias respecto de la angioplastia con balón, aún persiste el problema de la reestenosis intrastent, especialmente en pacientes con diabetes tipo 2 (DBT2). Si bien el uso de los stents liberadores de drogas ha reducido sustancialmente esa complicación, su uso en los casos de infarto agudo de miocardio (IAM) todavía es controvertido.

Lo que sí son hechos reconocidos son, por una parte, la mejora en el pronóstico de los sujetos con IAM a partir del uso de fármacos que inhiben el sistema renina-angiotensina (SRA), y por otra, que la indicación de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) es una recomendación de clase I para todos los pacientes con IAM, y la de los bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARA II), una recomendación de clase IIa, como alternativa a los IECA. Son varios los estudios que han señalado un papel del SRA en la formación neointimal. La angiotensina II (AT II) promueve la vasoconstricción y participa en la respuesta inflamatoria de la pared vascular así como en la proliferación de las células musculares lisas (CML) vasculares. Con respecto a la reestenosis del stent, los ARA II demostraron reducir la incidencia de ésta, no así los IECA. El telmisartán es el único ARA II con actividad moduladora selectiva sobre el receptor gamma activado por el inductor de la proliferación de peroxisomas (PPAR gamma), lo que reduce la proliferación tisular neointimal luego de la colocación del stent coronario. No se sabe si estos efectos también se manifiestan en los pacientes con IAM. Los autores de este trabajo se propusieron evaluar si el telmisartán es tolerado por los enfermos con IAM y si reduce la reestenosis intrastent luego de la angioplastia coronaria con stent metálico convencional (sin drogas), comparado con el enalapril (ENL).

Métodos

Entre enero de 2004 y agosto de 2006, 403 pacientes fueron derivados a la institución donde trabajan los autores, y fueron sometidos a angioplastia coronaria con colocación de stent. En 263 casos (lesiones) se realizó un cateterismo de control a los 6 meses. De estos, 124 pacientes (lesiones) recibieron ENL o telmisartán luego de la colocación del stent y se analizaron en forma retrospectiva.

La administración de ENL y telmisartán no fue aleatorizada; el primero se usó en la mayoría de los pacientes durante 2004 y el segundo, en la mayoría durante 2005. Los 139 pacientes restantes no recibieron ninguno de estos fármacos por presentar lesiones hepáticas o renales serias o por hipotensión con una presión sistólica < 80 mm Hg, o bien recibieron otro IECA o ARA II, por lo que se excluyeron del análisis. El diagnóstico de IAM se basó en la presencia de dolor de pecho de más de 30 minutos, elevación o depresión del segmento ST-T en el electrocardiograma y aumento de marcadores bioquímicos como la troponina T y la fracción MB de la creatina quinasa. A todos los participantes se les midió la presión arterial (PA), la glucemia y los niveles de lípidos al inicio y a los 6 meses luego del IAM. El grupo telmisartán (64 pacientes) recibió dosis de 20 a 40 mg/día. El grupo ENL (60 pacientes) recibió dosis de 2.5 a 5 mg/día.

A todos los participantes se les indicó 200 mg de aspirina por vía oral al ingreso y 100 UI/kg de heparina al inicio del cateterismo. Se mantuvo el tiempo de coagulación más de 240 segundos durante la colocación del stent mediante dosis de 1 000 UI de heparina a intervalos adecuados. Ninguno de los pacientes recibió agentes trombolíticos o inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa dado que no están disponibles en Japón. No se realizó aterectomía direccional o rotacional en todos los participantes. Luego, todos recibieron 200 mg/día de aspirina, 200 mg/día de ticlopidina y 200 mg/día de cilostazol. Este último se indicó por 3 días, la ticlopidina por 4 semanas y la aspirina por el mayor tiempo posible. Los que no podían ser medicados con ticlopidina por sus efectos adversos recibieron, en su reemplazo, cilostazol por al menos 4 semanas.

Se realizaron angiografías coronarias cuantitativas antes de la colocación del stent e inmediatamente después del procedimiento, y a los 6 meses de seguimiento. Se midieron el diámetro del vaso de referencia (DVR), el diámetro mínimo de lumen (DML) y el porcentaje del diámetro de la estenosis (PDE). Una ganancia aguda se definió como el DML inmediato luego del procedimiento percutáneo menos el DML previo a éste. La pérdida tardía de lumen (PTL) se definió como el DML inmediato al procedimiento menos el DML a los 6 meses. La reestenosis se definió como un PDE del 50% o más en las angiografías de control.

Los resultados se expresan como promedios ± 2 desvíos estándar, y se consideró como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

El telmisartán o el ENL se indicaron dentro de los tres días del procedimiento. Ningún participante mostró alteraciones en los análisis de laboratorio secundarias a los fármacos. Uno de los 60 pacientes del grupo ENL sufrió una trombosis coronaria aguda luego de la colocación del stent y fue sometido a angioplastia con balón. Otro enfermo en este grupo presentó un episodio de trombosis subaguda, y fue tratado de igual manera. No se registraron eventos adversos, incluso muerte, o cirugía de by pass de urgencia en ninguno de los casos.

La única diferencia inicial entre ambos grupos estuvo referida a la hipertensión arterial (HTA). El promedio de PA al momento del alta fue mayor en los integrantes del grupo telmisartán que en los del grupo ENL. A los 6 meses, tanto el valor de PA como el cambio porcentual fueron similares entre ambos. No hubo diferencias significativas en cuanto a la gravedad del IAM. No hubo tampoco diferencias en relación con la frecuencia de uso de estatinas, beta bloqueantes, cilostazol, inhibidores de la alfa-glucosidasa, pioglitazona e insulina; en el caso de sulfonilureas (SU), fueron más usadas en el grupo ENL (18%) que en el grupo telmisartán (3%).

No se hallaron diferencias entre ambos grupos en la cantidad de vasos enfermos, vasos responsables, uso de ecografía intravascular, posdilatación, tamaño y longitud del stent, pero la presión máxima de insuflación (PMI) fue significativamente mayor en el grupo telmisartán. No se detectaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a los valores de glucemia, niveles lipídicos y de hemoglobina glucosilada. El colesterol total a los 6 meses fue significativamente menor en los pacientes tratados con telmisartán. En lo que se refiere a los niveles de proteína C reactiva (PCR) ultrasensible, no difirieron entre ambos grupos.

A los 6 meses, la tasa de reestenosis intrastent fue inferior en el grupo telmisartán que en el grupo ENL, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa (18.8% frente al 33.3%; p = 0.06). Sin embargo, el PDE sí resultó significativamente menor en los pacientes asignados a telmisartán que en aquellos tratados con ENL (26.7 ± 18.6% frente a 38 ± 23.9%; p = 0.004). La PTL también resultó significativamente menor en el grupo telmisartán (0.97 ± 0.48 mm frente a 1.19 ± 0.68 mm; p = 0.039).

Como la PA al alta fue más elevada en el grupo telmisartán, los autores compararon los datos de los 54 pacientes con un promedio de PA < 90 mm Hg al alta. Hubo 21 sujetos en el grupo telmisartán y 33 en el grupo ENL, y el promedio de PA no difirió entre ambos. El PDE al seguimiento nuevamente resultó menor en el grupo telmisartán que en el grupo ENL (25.3 ± 15% frente al 44.6 ± 27.2%; p = 0.005), y la PTL fue menor en el grupo telmisartán (1.06 ± 0.38 mm frente a 1.45 ± 0.67 mm en el grupo ENL; p = 0.019). La PMI fue significativamente mayor en el grupo telmisartán, por lo que se compararon los datos de los 67 pacientes en los que el stent fue desplegado con presiones > 14 atmósferas (atm); 42 en el grupo ENL y 25 en el grupo telmisartán. La PMI fue similar en ambos (15.1 ± 1 atm frente a 14.8 ± 1.3 atm; p = 0.301). El PDE a los 6 meses nuevamente resultó menor en el grupo con telmisartán (26 ± 17.7% frente a 37.7 ± 24.9% en el grupo con ENL; p = 0.027). La PTL fue menor en el grupo telmisartán respecto del grupo ENL, aunque la diferencia no fue significativa (0.95 ± 0.5 mm frente a 1.12 ± 0.79 mm; p = 0.107).

Discusión

El principal hallazgo de este trabajo, de acuerdo con los autores, es la capacidad del temisartán de disminuir la proliferación neointimal luego de la angioplastia con colocación de stent en pacientes con IAM, en comparación con el ENL.

Diversos estudios señalaron que el SRA juega un papel importante en la formación neointimal. La AT II altera la composición de la matriz extracelular y promueve la expresión de factores de crecimiento. Es por esto que los ARA II evitan la proliferación neointimal en respuesta a lesiones producidas con balón en modelos con animales. Aunque los IECA logran evitar la proliferación neointimal en animales, en seres humanos no impiden la reestenosis intrastent. Esto puede deberse a características propias de cada especie (por ejemplo, en las ratas la AT I se convierte en AT II por vía de la enzima convertidora de angiotensina; en los seres humanos intervienen otras enzimas como la calicreína, catepsina G y quimasa).

Los estudios sobre ARA II demuestran que, al actuar sobre los receptores de AT II, inhibirían sus efectos de manera más amplia que los IECA.

Por otro lado, se reconoce que las tiazolidindionas (TZD) ejercen efectos protectores a nivel cardiovascular al inhibir la proliferación de las CML vasculares mediada por factores de crecimiento y su migración, y al atenuar la aparición de hiperplasia luego de lesiones por balón. Los PPAR gamma se expresan en las CML vasculares y, cuando éstas son estimuladas por las TZD, se limita su migración y proliferación. Esto ha sido demostrado por diversos estudios. Los efectos antiinflamatorios de las TZD podrían explicar la reducción de la formación neointimal.

El telmisartán se comporta como un agonista parcial de los PPAR gamma e influye en la expresión de los genes blanco de estos receptores, involucrados en el metabolismo de carbohidratos y lípidos, además de inhibir la expresión de los receptores tipo 1 de AT II.

Los autores reconocen como limitaciones del trabajo su carácter retrospectivo. También hubo diferencias entre ambos grupos en la frecuencia de HTA (mayor en los tratados con telmisartán), aunque al considerar los pacientes con promedio de PA < 90 mm Hg al alta se observa que el PDE y la PTL son significativamente menores en el grupo telmisartán. Otra diferencia fue la referida a la PMI, si bien al considerar los sujetos que requirieron presiones mayores de 14 atm, se observan los mismos resultados del caso anterior. También hubo diferencias significativas en el uso de SU, mayor en los tratados con ENL, cuya causa no se pudo dilucidar.

Señalan además, que este estudio no identificó si el mecanismo del efecto antiproliferativo neointimal del telmisartán es debido al bloqueo de los receptores de AT II o a la activación de los PPAR gamma.

Conclusiones

El telmisartán es bien tolerado por los pacientes con IAM y, comparado con el ENL, reduce la proliferación neointimal luego de la colocación de stent. Las normativas de tratamiento de la ACC/AHA indican como recomendación de clase I el uso de IECA en todos los sujetos con IAM, o como recomendación de clase IIa, los ARA II. El telmisartán resulta una alternativa atractiva por su capacidad de reducir la reestenosis intrastent. Se requieren estudios prospectivos, controlados, multicéntricos y extensos para confirmar sus beneficios.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología