Beneficios del Telmisartán sobre el Metabolismo de los Lípidos y de los Carbohidratos

• AUTOR : Kurtz T
• TITULO ORIGINAL : Treating the Metabolic Syndrome: Telmisartan as a Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma Activator
• CITA : Acta Diabetologica 42(S1): 9-16, Abr 2005
• MICRO : La angiotensina II influye decisivamente en la actividad de ciertos genes involucrados en la etiopatogenia del síndrome metabólico. Aunque los bloqueantes de los receptores de angiotensina II como clase no se asocian con beneficios metabólicos, el telmisartán, un activador de los receptores gamma activados por el factor proliferador de peroxisomas, ejerce efectos metabólicos favorables.

Introducción

El síndrome metabólico (SM) se caracteriza por la presencia simultánea de diversos factores de riesgo cardiovascular incluyendo la hipertensión arterial (HTA), los trastornos en el metabolismo de la glucosa, la obesidad visceral y las dislipidemias. En los países occidentales, la incidencia estimada de SM es del 15% al 25%; el síndrome se asocia con un aumento considerable del riesgo de eventos cardiovasculares y de mortalidad por causas cardiovasculares. Además, el SM incrementa en 5 a 9 veces el riesgo de diabetes tipo 2 y en 2 a 4 veces el riesgo de enfermedad cardiovascular. Habitualmente se acepta que las drogas que se utilizan para el tratamiento de la HTA no son eficaces para la corrección de los otros componentes del SM.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los bloqueantes de los receptores de angiotensina (BRA) son fármacos ampliamente utilizados en los enfermos con HTA, en el contexto de la prevención de eventos cardiovasculares. La angiotensina II no sólo se asocia con vasoconstricción, sino que afecta la transcripción de numerosos genes involucrados en el crecimiento y la proliferación celular, en la aterogénesis y en la formación de trombos. Un estudio reciente también sugirió que los BRA modificarían la expresión de genes que participan en el metabolismo de la glucosa.

Los estudios más recientes han comenzado a analizar los efectos de los inhibidores del sistema renina-angiotensina (SRA) sobre diversos trastornos metabólicos, por ejemplo su eficacia para reducir el riesgo de aparición de diabetes. En el Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE), los enfermos tratados con ramipril (un IECA) presentaron una incidencia significativamente más baja de diabetes, en comparación con los sujetos asignados a placebo (3.6% y 5.4%, respectivamente; riesgo relativo de 0.66; p < 0.001). Asimismo, en el Captopril Prevention Project (CAPPP) y en elAntihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), la incidencia de diabetes tipo 2 fue mucho más baja en los pacientes tratados con un IECA, respecto de los enfermos que recibieron betabloqueantes (BB) o antagonistas de los canales de calcio. La información en conjunto sugiere que los beneficios de los agentes que bloquean el SRA sobre el metabolismo de la glucosa obedecen a modificaciones en las vías de la quinina y del óxido nítrico.

Los efectos de los BRA sobre la resistencia a la insulina y las dislipidemias fueron analizados en diversos trabajos. En el Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE) se compararon los efectos metabólicos del candesartán (un BRA) y de la hidroclorotiazida (HCTZ), un diurético, en 392 pacientes hipertensos. Al inicio, ambos grupos fueron similares en términos de la glucemia en ayunas, los niveles séricos de la insulina y la concentración de los triglicéridos. A los 12 meses de tratamiento, el candesartán no indujo cambios importantes en la glucemia, la insulinemia o la concentración de los triglicéridos, en tanto que los enfermos asignados a HCTZ presentaron aumentos significativos de todas estas variables (p < 0.001). Además, en este último grupo se comprobó una reducción importante de los niveles del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc), en comparación con los sujetos tratados con candesartán. En el transcurso del estudio, ocho pacientes tratados con HCTZ presentaron diabetes y en 18 se estableció el diagnóstico de SM, en comparación con uno (p = 0.030) y cinco enfermos (p = 0.007) en el grupo asignado a candesartán. Los autores del estudio concluyeron que el candesartán se asocia con efectos metabólicos neutrales, en tanto que la HCTZ empeora los trastornos del metabolismo de los lípidos y de la glucosa, en pacientes con HTA de reciente diagnóstico.

El Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) evaluó específicamente la incidencia de diabetes tipo 2 en 7 998 enfermos hipertensos de alto riesgo. Los índices de diabetes de reciente diagnóstico fueron de 13 por cada 1 000 pacientes/años en el grupo de losartán, en comparación con 17.5 por cada 1 000 pacientes/años en los enfermos asignados a atenolol (p < 0.001). En el Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), los índices de diabetes fueron más bajos entre los pacientes que recibieron valsartán, en comparación con los enfermos asignados a amlodipina. Sin embargo, los autores destacan que tanto en el LIFE, como en el VALUE no se incluyeron grupos con placebo, motivo por el cual no fue posible determinar si la menor incidencia de diabetes obedeció al tratamiento con inhibidores del SRA o al efecto prodiabético de los otros antihipertensivos.

En diversos estudios previos, los BB se asociaron con mayor riesgo de diabetes tipo 2, en los enfermos hipertensos. Para los BRA, la información disponible hasta ahora ha motivado la conclusión de que dichos agentes ejercerían efectos metabólicos neutrales. Sin embargo, los trabajos más recientes indican que no todos los BRA ejercen las mismas acciones; en este sentido, el telmisartán ejercería beneficios metabólicos, por ser un agonista de los receptores gamma activados por el factor proliferador de los peroxisomas (PPAR-g), un blanco terapéutico conocido de ciertas drogas hipoglucemiantes que incrementan la sensibilidad a la insulina.

PPAR-g y SM

Los PPAR-g son receptores nucleares que cumplen efectos importantes en el metabolismo de los lípidos y de los hidratos de carbono; los fármacos que actúan a este nivel son ampliamente utilizados en los pacientes con resistencia a la insulina, diabetes o SM. Los estudios genéticos en seres humanos revelaron que las mutaciones en el receptor de los PPAR-g se asocian con hiperinsulinemia grave y SM.

Los PPAR-g forman complejos con los receptores retinoides X (RXR) en el núcleo celular; una vez activados, estos complejos modulan la expresión de genes involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, la sensibilidad a la insulina y la diferenciación de las células adiposas.

La pioglitazona y rosiglitazona, activadores de los PPAR-g, mejoran la sensibilidad a la insulina, disminuyen los niveles séricos de los ácidos grasos y triglicéridos y, en ocasiones, incrementan la concentración del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad. Los ligandos del PPAR-g (tiazolidindionas), sin embargo, ejercen pocos efectos sobre la presión arterial y se asocian con diversos efectos adversos, por ejemplo aumento del peso corporal, edemas e insuficiencia cardíaca, de allí que tengan una utilidad limitada en el tratamiento de los pacientes hipertensos con prediabetes o diabetes.

El telmisartán como activador de los PPAR-g: estudios preclínicos

El telmisartán es un agente antihipertensivo muy eficaz, con una estructura similar a la del ligando de los PPAR-g, pioglitazona; en las concentraciones que se logran con las dosis terapéuticas, el telmisartán es capaz de activar dichos receptores. En cambio, los otros BRA losartán, eprosartán, candesartán, valsartán, olmesartán e irbesartán en concentraciones normales ejercen escasa acción sobre los PPAR-g. En los estudios in vitro, el telmisartán se asoció con 25% a 30% de la activación máxima de los receptores, inducida por los agonistas convencionales completos, como pioglitazona y rosiglitazona. El telmisartán actúa específicamente sobre los PPAR-g y no tiene efectos sobre los PPAR alfa o delta, al menos en las concentraciones que se logran luego de la ingesta de las dosis habituales.

En presencia de los activadores clásicos de los PPAR-g, el telmisartán sólo induce activación parcial; incluso así puede asociarse con mejoras en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, en ausencia de efectos adversos importantes.

Los estudios in vitro demostraron que el telmisartán modula, en forma selectiva, la expresión de ciertos genes, por ejemplo el gen PCK1 que codifica la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK-C), responsable del incremento de la gluconeogénesis y la esterificación de los ácidos grasos. Este efecto explicaría, en gran parte, la reducción de los niveles de ácidos grasos, en respuesta al tratamiento con activadores de los PPAR-g. En estudios recientes, el telmisartán, no así el valsartán, aumentó la captación de glucosa y la expresión del transportador de la glucosa GLUT4 en los preadipocitos 3T3L1.

El telmisartán como activador de PPAR-g: estudios clínicos

La información en este sentido todavía es limitada. En un estudio se refirió un enfermo de 52 años con SM que comenzó el tratamiento con 80 mg diarios de telmisartán. Luego de ocho semanas de terapia, los niveles de la glucosa y de la insulina se normalizaron. Posteriormente, el paciente reemplazó el telmisartán por valsartán, en dosis de 160 mg una vez por día. A las seis semanas, los niveles de glucemia e insulinemia volvieron a elevarse; la reintroducción de telmisartán volvió a corregir las anormalidades metabólicas.

En un estudio de vigilancia, posterior a la comercialización del fármaco, se analizaron enfermos hipertensos de Alemania, tratados con 40 a 80 mg diarios de telmisartán. En los 3 643 pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento durante seis meses se asoció con reducciones importantes de la glucemia (-13.0 ± 26.9 mg/dl) y de los niveles séricos de los triglicéridos (-22.7 ± 62.2 mg/dl), respecto de los valores basales.

Dos estudios prospectivos, a doble ciego, y controlados con placebo analizaron los efectos metabólicos del telmisartán. En el primero de ellos se evaluaron 119 pacientes con hipertensión arterial leve y diabetes tipo 2, asignados al tratamiento con 40 mg diarios de telmisartán, 600 mg por día de eprosartán o placebo. A los 12 meses, el telmisartán (a pesar de ser usado en una dosis relativamente baja) se asoció con reducciones del 25% al 30% en los niveles de los triglicéridos, respecto de los valores de inicio; dichas modificaciones no se registraron en ninguno de los otros dos grupos. En la segunda investigación, 40 pacientes con SM fueron aleatoriamente asignados al tratamiento durante tres meses con 80 mg diarios de telmisartán o con 50 mg de losartán por día. El telmisartán se asoció con descensos importantes de la glucemia en ayunas (p < 0.05), de la resistencia a la insulina (p < 0.05) y de los niveles séricos de la insulina (p < 0.06), cambios que no se observaron en los enfermos asignados a losartán.

Posibles mecanismos de acción

Todavía no se conocen los mecanismos por los cuales el telmisartán activa los PPAR-g; sin embargo, su estructura clínica, diferente de la de los restantes BRA, tendría que ver con este efecto. Los estudios moleculares demostraron que el telmisartán interactúa con aminoácidos específicos en el dominio de unión al ligando de los PPAR-g, de modo tal que induce su activación, tal como ocurre con los otros agonistas parciales de los PPAR-g. Posiblemente, como consecuencia de su mayor volumen de distribución, respecto de otros BRA, el telmisartán sería más eficaz para acceder a los complejos PPAR-g-RXR en los núcleos de las células.

Posible papel en la aterogénesis

La resistencia a la insulina, las dislipidemias, la inflamación celular, la proliferación celular, la hipertensión arterial y el estrés oxidativo son algunos de los factores que contribuyen a la aparición de aterosclerosis; numerosos estudios sugirieron que el telmisartán afectaría favorablemente los factores involucrados en el proceso aterosclerótico. En estudios con animales, la rosiglitazona, un activador del PPAR-g, indujo la regresión de las placas de ateroma y redujo la progresión del espesor de la capa íntima y media de las carótidas. En pacientes con enfermedad coronaria o SM, el telmisartán disminuyó los marcadores de activación endotelial y los niveles de los reactantes de fase aguda. Sin embargo, se requieren estudios clínicos para confirmar los beneficios del telmisartán en la aterosclerosis.

Estudios a gran escala

El Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) y el Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE-Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRASCEND) son estudios a gran escala, diseñados con la finalidad de evaluar los efectos cardiovasculares y metabólicos del telmisartán, como monoterapia o en combinación con el IECA ramipril, respecto de éste o de placebo en pacientes con riesgo cardiovascular alto o con diabetes y daño de órganos principales.

Conclusión

La hipertensión arterial es sólo uno de los trastornos que caracterizan la enfermedad cardiovascular. Los BRA son una clase de fármacos, clásicamente considerados neutrales en términos metabólicos. Sin embargo, los trabajos más recientes sugieren que el telmisartán sería un BRA con propiedades únicas. Los beneficios del telmisartán sobre el metabolismo de los lípidos y de la glucosa han sido confirmados en diversos estudios; además, a diferencia de los activadores convencionales de los PPAR-g, el telmisartán no se asocia con los efectos adversos que caracterizan a esos fármacos. Si los estudios clínicos a gran escala, actualmente en marcha, confirman los beneficios referidos para el telmisartán, es posible que en un futuro cercano este agente se transforme en un componente importante del abordaje terapéutico de los enfermos con SM, diabetes y aterosclerosis.

Ref : CRDIO, ENDO, CLMED, GLIOSARTAN.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología