Beneficios del Tratamiento con Pulsos de Dexametasona y Ciclofosfamida para el Pénfigo Autoinmunitario.

• AUTOR : Zivanovic D, Medenica L, Nikolic M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Dexamethasone-Cyclophosphamide Pulse Therapy in Pemphigus: A Review of 72 Cases
• CITA : American Journal of Clinical Dermatology 11(2):123-129, 2010
• MICRO : El tratamiento con ciclofosfamida y dexametasona en forma de pulsos resultó beneficioso en pacientes que padecían diversas formas de pénfigo autoinmunitario y permitió lograr períodos prolongados de remisión clínica.

Introducción y objetivos

El pénfigo vulgar es una enfermedad autoinmune grave, cuya lesión característica es la ampolla. El tratamiento farmacológico clásico de esta afección involucra la administración de corticoides y de drogas inmunosupresoras por vía sistémica. Luego de la introducción de la terapia con corticosteroides sistémicos en la década de 1950, la tasa de mortalidad de estos enfermos disminuyó un 66%. Sin embargo, debido al suministro durante períodos prolongados y en dosis altas, el empleo de estos agentes se ha vinculado con numerosos efectos adversos y con un aumento de los índices de morbimortalidad. Con el fin de superar esta limitación comenzaron a emplearse corticoides combinados con agentes inmunosupresores administrados en forma de pulsos. En 1982 un grupo de investigadores introdujo un esquema terapéutico con dexametasona y ciclofosfamida en forma de pulsos (ETDCP). Desde entonces, esta fórmula ha estado sujeta a revisiones y modificaciones.

El objetivo de los autores del presente estudio consistió en reportar su experiencia en la aplicación del ETDCP en pacientes con pénfigo autoinmunitario.

Métodos

Pacientes

Participaron del estudio individuos con diagnóstico reciente de diversas formas de pénfigo autoinmunitario. Aquellos tratados con el ETDCP y que hacia fines de 2002 presentaban remisión clínica -definida como la ausencia de lesiones cutáneas y mucosas- tuvieron un seguimiento mínimo de 5 años. El diagnóstico de la enfermedad se basó en la presentación clínica, el citodiagnóstico de Tzanck, los hallazgos anatomopatológicos y las pruebas de inmunofluorescencia directa (IFD) e indirecta (IFI). Se determinó el nivel de autoanticuerpos circulantes mediante IFI antes de cada pulso, y se realizaron pruebas de IFD e IFI a todos los enfermos que completaron el esquema terapéutico.

Tratamiento

Cada sesión del ETDCP consistió en el suministro en forma de goteo intravenoso (IV) lento de 100 mg de dexametasona disuelta en 500 ml de solución glucosada al 5% durante 3 días consecutivos. En el primer día de cada sesión, se incluyó en el goteo 500 mg de ciclofosfamida. Las sesiones se repitieron cada 28 días; durante esos intervalos los pacientes recibieron 50 mg diarios de ciclofosfamida por vía oral.

El esquema terapéutico comprendió 4 fases. En la fase I (enfermedad activa) se intensificó el tratamiento con dosis adicionales de dexametasona en los sujetos que continuaban presentando ampollas. Aquellos que lograron la remisión clínica de la afección pasaron a la fase II y recibieron 6 sesiones adicionales del ETDCP. En la fase III, el ETDCP fue interrumpido y los individuos pasaron a recibir 50 mg diarios de ciclofosfamida por vía oral durante 12 meses. Por último, en la fase IV, el tratamiento del pénfigo se suspendió por completo, y se continuó con el seguimiento de los enfermos durante al menos 5 años.

Evaluación

Se efectuaron análisis clínicos y de laboratorio antes de cada sesión del esquema terapéutico y después de éstas. Para la valoración clínica utilizaron el Pemphigus Area and Activity Score (PAAS).

Análisis estadístico

Los datos obtenidos se analizaron mediante estadísticas analíticas y descriptivas.

Hacia el final del estudio, los pacientes se dividieron en 3 grupos. En el primero se incluyeron los sujetos que sólo recibieron el ETDCP (n = 24), en el segundo se incluyeron los enfermos que habían sido anteriormente tratados con terapia convencional y que luego cambiaron al ETDCP y completaron el tratamiento (n = 19), y en el tercero se ubicaron los pacientes que recibieron tratamiento inicial con el ETDCP pero que por falta de respuesta pasaron a recibir tratamiento convencional con corticoesteroides (n = 13).

Resultados

El estudio incluyó a 72 pacientes con diagnóstico de pénfigo, de los cuales 54 eran mujeres y 18 hombres (media de edad: 47 años). Del total, 36 habían sido diagnosticados recientemente y habían comenzado el tratamiento con el ETDCP; los otros 36 habían sido tratados antes con corticoesteroides. Los autores informan que la forma más común de la enfermedad fue el pénfigo vulgar (n = 57; 79.2%), seguida de pénfigo eritematoso (n = 12; 16.7%), pénfigo inducido por drogas (variante de pénfigo eritematoso; n = 1; 1.4%) y pénfigo herpetiforme (n = 1; 1.4%).

De la totalidad de la muestra, 43 individuos (59.7%) fueron considerados en remisión clínica y, por lo tanto, completaron el tratamiento; 13 (18.1%) cambiaron a la terapia convencional con corticoesteroides por una respuesta terapéutica insatisfactoria, en 9 no se pudo completar el seguimiento y 7 fallecieron.

Los investigadores observaron compromiso de las mucosas en 46 sujetos (63.9%); 19 de ellos tenían un PAAS > 4. El PAAS inicial de todos los pacientes varió entre 3 y 34 (media: 17), y el título inicial de anticuerpos osciló desde negativo a 1:1 280 (media: 1:160).

Durante la fase I se advirtió una mejoría significativa en el PAAS de todos los pacientes tras el primer pulso (p = 0. 01), y después del tercer y cuarto pulsos (p = 0.05). Los autores destacan que quienes padecían pénfigo eritematoso lograron, en comparación con quienes tenían las otras formas de la enfermedad, una mejoría más rápida y significativa. A todos los enfermos que completaron el régimen terapéutico (pacientes con pénfigo vulgar y eritematoso) se les realizó una prueba de IFD en muestras obtenidas de áreas que contenían desde márgenes sanos hasta sectores de hiperpigmentación residual. Esta fue negativa en 38/43 (88.4%) y positiva en 5/43 (11.6%) pacientes. Además, se repitió el IFI y se obtuvieron resultados negativos en 36/43 (83.7%) y positivos en 7/43 (16.3%) individuos; los títulos oscilaron entre 1: 10 y 1: 160 (mediana: 1: 80)

Efectos adversos

Los niveles de glucemia y de electrolitos séricos (sodio, potasio y calcio) sufrieron variaciones durante los 3 días posteriores a la aplicación del pulso; sin embargo, se normalizaron en los períodos entre las sesiones del ETDCP. No se registraron casos de diabetes mellitus inducida por corticoesteroides. Se observó una tendencia al descenso del recuento de glóbulos blancos en todos los pacientes, pero sólo en 4 fue de carácter significativo. Los efectos adversos letales que los autores presumen secundarios al ETDCP fueron dos; el primero se trató de una enferma de 70 años que sufrió un paro cardíaco mientras recibía el primer pulso del ETDCP; el segundo fue el de una mujer de 54 años que tuvo una necrosis tubular aguda originada por rabdomiólisis. Otros 5 participantes fallecieron; los autores señalan que 3 de esas defunciones fueron por causas ajenas al tratamiento. Asimismo, informan que el principal efecto adverso en las mujeres fue la amenorrea secundaria, si bien las afectadas ya habían sido madres y no planeaban nuevos embarazos.

Remisión

Los investigadores indican que el período de remisión de mayor duración fue de 77 meses (n = 1), seguido de 60 (n = 2), 48 a 59 (n = 10), 24 a 47 (n = 22) y 18 a 23 (n = 8 ) meses.

 Discusión

Los autores señalan que en el presente estudio, el 79.2% de los pacientes tenían pénfigo vulgar y el 16.7% pénfigo eritematoso. Afirman que existió un notable predominio femenino (las mujeres superaron a los hombres en una proporción de 3 a 1), que está por encima del informado en otros trabajos.

Los investigadores postulan como primera gran ventaja del ETDCP la curación de las lesiones en muy poco tiempo. Con el fin de evaluar la eficacia del tratamiento, compararon los valores del PAAS antes del primer ciclo y después de cada uno de ellos. Los resultados les permitieron concluir que los pacientes experimentaron una mejoría significativa.

Como segunda gran ventaja de este régimen terapéutico, los autores señalan la ausencia de los efectos adversos asociados con el tratamiento convencional con corticoesteroides, si bien observaron que los enfermos presentaron una serie de efectos adversos, que fueron desde leves (en su mayoría) hasta graves. Entre estos últimos se contabilizaron 7 defunciones, de las cuales 2 probablemente estuvieron relacionadas con el tratamiento. Una de ellas fue el caso de una mujer de 70 años que sufrió un paro cardíaco durante la primera infusión de dexametasona y ciclofosfamida. Los investigadores señalan que sólo un trabajo publicado plantea la posibilidad de una asociación entre el tratamiento con ciclofosfamida en forma de pulsos y el paro cardíaco. El otro caso se trató de una mujer de 54 años que sufrió una necrosis tubular aguda como consecuencia de una rabdomiólisis. Nuevamente, los autores no encontraron la descripción de tal asociación en la bibliografía médica; tampoco detectaron anormalidades significativas en los niveles de creatina quinasa o lactato deshidrogenasa en los análisis de control periódico de los pacientes.

Por último, los autores indican que el resultado más importante del ETDCP fue el logro de remisiones durante períodos prolongados, e informan que todos los pacientes que completaron el ETDCP estipulado por el protocolo lograron una remisión de larga duración. Para decidir la suspensión del régimen terapéutico, consideraron 2 criterios: una prueba de IFD negativa (que realizaron a todos los que finalizaron el tratamiento) junto con la presentación clínica.

Conclusiones

Basándose en los resultados obtenidos, los investigadores concluyen que el ETDCP es beneficioso para tratar diversas formas de pénfigo autoinmunitario. Tal aseveración se basa en el descenso del PAAS que notaron durante los primeros meses del régimen terapéutico y en el logro de remisiones de larga duración. Por otra parte, recalcan que quienes padecían pénfigo eritematoso obtuvieron mejores resultados y reconocen que los efectos adversos más graves lo constituyeron 2 muertes relacionadas con el ETDCP.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología