Beneficios y Desventajas de la Terapia de Reemplazo Hormonal en Mujeres Posmenopáusicas

• AUTOR: Vickers MR, MacLennan AH, Meade TW y colaboradores
• TITULO ORIGINAL:Main Morbidities Recorded in the Women’s International Study of Long duration Oestrogen after Menopause (WISDOM): A Randomised Controlled Trial of Hormone Replacement Therapy in Postmenopausal Women
• CITA:BMJ 335(7613):239-244, Ago 2007
• MICRO: Los resultados del estudio WISDOM han demostrado que la terapia de reemplazo hormonal no genera beneficios para la prevención de enfermedades crónicas y que presenta algunos riesgos potenciales para las mujeres que comienzan este tratamiento muchos años después del inicio de la menopausia.

Introducción

Distintos estudios aleatorizados y controlados han investigado los riesgos y los beneficios de la terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres posmenopáusicas y han mostrado que el tratamiento no sólo no brinda protección contra la aparición de enfermedades cardiovasculares sino que también puede aumentar el riesgo. Aunque el empleo de la TRH para el control de los síntomas moderados y graves de la menopausia está bien establecido, su uso a largo plazo para la prevención de enfermedades en mujeres posmenopáusicas se encuentra en discusión.

La Women’s Health Initiative (WHI) fue el único estudio diseñado para evaluar la prevención de las enfermedades cardiovasculares. En éste, mujeres de entre 50 y 79 años recibieron un tratamiento combinado con estrógenos y progestágenos. Esta investigación demostró que las pacientes así tratadas presentaban un incremento significativo del riesgo de accidente cerebrovascular, tromboembolismo pulmonar y cáncer de mama, así como disminución del riesgo de fracturas de cadera y de cáncer colorrectal en comparación con aquellas que recibían placebo. El estudio estableció que esta combinación podría aumentar la aparición de eventos coronarios en el primer año de tratamiento en mujeres de edad avanzada (entre 70 y 79 años) y que los riesgos observados superaban los beneficios. Ambas ramas del estudio, que combinaron estrógenos y progestágenos y sólo estrógenos, en mujeres sometidas a histerectomía, fueron interrumpidas en forma prematura luego de una media de seguimiento de 5.2 y 6.8 años, respectivamente.

El Se acordó así, la realización del Women’s International Study of long Duration Oestrogen after Menopause (WISDOM) fue un ensayo controlado para evaluar los beneficios a largo plazo y los riesgos de la TRH en el seguimiento de mujeres posmenopáusicas durante 5 años, con particular énfasis en las enfermedades cardiovasculares y la demencia. El estudio fue diseñado para comparar los resultados de la combinación de estrógenos y progestágenos frente placebo y de estrógenos con la combinación de estrógenos y progestágenos en mujeres sometidas a histerectomía.

El presente trabajo presenta los principales resultados clínicos del estudio WISDOM después del seguimiento de 6 498 mujeres durante una mediana de 11.9 meses.

Pacientes y métodos

El reclutamiento de las participantes fue realizado por médicos de cabecera en el Reino Unido (384), Australia (91) y Nueva Zelanda (24). Las participantes fueron mujeres posmenopáusicas (sin período menstrual en los últimos 12 meses o sometidas a histerectomía) de 50 a 69 años, elegidas al azar. Al momento de la interrupción prematura del estudio, 56 583 participantes fueron controladas, 8 980 incorporadas al estudio y 5 692 iniciaron el tratamiento.

Los principales criterios de exclusión abarcaron antecedentes de cáncer de mama, de cualquier otro tipo de cáncer en los últimos 10 años -a excepción del cáncer de células basales y escamosas de la piel-, endometriosis o hiperplasia de endometrio, tromboembolismo venoso, enfermedad de la vesícula biliar en mujeres no sometidas a colecistectomía, infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, hemorragia subaracnoidea, accidente isquémico transitorio o el uso de TRH en los últimos 6 meses.

Las participantes completaron un cuestionario, recibieron información por escrito y, si estaban dispuestas a participar, firmaron el correspondiente consentimiento para participar en un período de 12 semanas de estudio.

Las mujeres fueron divididas en dos grupos: placebo y estrógenos solos; este último constituido por pacientes sometidas a histerectomía total y que sólo estaban dispuestas a ser parte de una comparación de los dos tratamientos activos. Las participantes que habían alcanzado el 80% del cumplimiento de la prueba fueron invitadas a ser parte del estudio y asignadas a tratamiento al azar, 4 semanas antes del final de este período.

Tratamientos. En el tratamiento con estrógenos se administraron 0.625 mg de estrógenos equinos conjugados una vez por día, por vía oral, en tanto que el tratamiento combinado conjugó 0.625 mg de estrógenos con 2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona, que fueron suministrados diariamente por vía oral.

Las mujeres con útero y antecedentes de 3 años sin período menstrual, aquellas de 50 a 53 años y las pacientes mayores con sangrado inaceptable recibieron 5 mg de acetato de medroxiprogesterona. Las participantes con útero que presentaron spotting o sangrado con la terapia combinada fueron asignadas a 0.625 mg de estrógenos diarios más 10 mg de acetato de medroxiprogesterona por vía oral durante los últimos 14 días de un ciclo de 28 días.
La mediana de duración del tratamiento fue de 10 años (rango de 9 a 12 años). En la medida de lo posible, el estudio se mantuvo a doble ciego, ya que la aparición de sangrado vaginal determinó la suspensión del tratamiento y la investigación de su posible origen.

Recolección de los datos. Las mujeres fueron controladas en las semanas 4, 14, 27, 40 y 52 después del inicio del tratamiento y, a continuación, en intervalos de 6 meses. En el inicio del tratamiento y en cada visita de seguimiento se recolectó información de los resultados, los efectos adversos y cualquier otro antecedente clínico relevante para certificar que las pacientes eran adecuadas para el estudio.

Principales resultados clínicos evaluados. Los principales resultados considerados fueron la enfermedad cardiovascular, las fracturas osteoporóticas y el cáncer de mama, en tanto que los resultados secundarios abarcaron la mortalidad por cáncer de mama, otros tipos de cáncer, la muerte por otras causas, el tromboembolismo venoso, la enfermedad cerebrovascular y la demencia.

Resultados

El estudio fue interrumpido prematuramente durante el reclutamiento de las pacientes después de una mediana de seguimiento de 11.9 meses (rango intercuartil 7.1-19.6 de 6 498 mujeres) luego de la publicación de los primeros resultados de la WHI. La media de edad de las mujeres fue de 62. 8 años (SD 4.8).

Cuando la terapia hormonal combinada (n = 2 196) se comparó con el grupo placebo (n = 2 189) se observó un aumento significativo en el número de eventos cardiovasculares (7 vs. 0, p = 0. 016) y de tromboembolismo venoso (22 vs. 3, cociente de riesgo 7. 36, intervalo de confianza del 95%: 2.20-24. 60), así como una disminución significativa en la tasa de fracturas osteoporóticas. Los datos obtenidos acerca del cáncer de mama, de otros tipos de neoplasias, de los eventos cerebrovasculares y de las defunciones por otras causas carecieron de significación estadística en ambos grupos.

La comparación de los resultados del tratamiento hormonal combinado (n = 815) frente al tratamiento con estrógenos solos (n = 826) no reveló diferencias significativas.

Discusión

Los datos obtenidos del estudio WISDOM sugieren que las mujeres que comenzaron o reiniciaron la TRH 15 años después de la menopausia presentaron mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y tromboembolismo venoso, por lo menos en los primeros años de tratamiento, así como disminución en el riesgo de fracturas osteoporóticas y ninguna diferencia en el riesgo de accidente cerebrovascular o de cáncer.

El tratamiento con estrógenos solos tendría menos efectos a corto plazo, similares a los de la TRH. Según los autores, esta conclusión apoya la idea de que la TRH no debe utilizarse para la prevención de las enfermedades cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas de mayor edad.
A pesar de que el estudio WISDOM fue interrumpido con anticipación, contribuyó con los conocimientos acerca de la TRH iniciada en las mujeres posmenopáusicas con una media de edad de 63 años. Sus limitaciones principales fueron el corto período de seguimiento y el escaso reclutamiento de pacientes más jóvenes.
Los resultados del WISDOM, junto con los de la WHI, colaboran con la hipótesis de que la administración de la TRH a largo plazo en pacientes de aproximadamente 60 años, asintomáticas, puede reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, en la actualidad, las mujeres rara vez inician la TRH a esta edad, sino que lo hacen cerca de la menopausia, para reducir los síntomas y mejorar su calidad de vida. Diversos estudios previos sugieren que el uso de estrógenos durante o cerca de la menopausia tendría un efecto diferente y beneficioso sobre el sistema cardiovascular y el cerebro.

La pronta terminación del estudio antes de lograr el reclutamiento de mujeres más jóvenes que recién iniciaban su período menopáusico significó que no pudieron ser evaluados de manera adecuada los posibles efectos cardioprotectores y neuroprotectores de los estrógenos. Es necesario un estudio aleatorizado, controlado, a largo plazo y controlado con placebo acerca de la TRH, señalan los autores, pero todavía se observan importantes complicaciones en términos de financiación, cumplimiento y continuidad en las mujeres sintomáticas.

Conclusión

La WHI y el estudio WISDOM no han establecido los beneficios a largo plazo ni los riesgos de la TRH en la gran mayoría de las mujeres que comienzan el tratamiento cerca de la menopausia. Sin embargo, han demostrado que ésta no genera beneficios para la prevención de enfermedades y que presenta algunos riesgos potenciales para las mujeres que comienzan esta terapia muchos años después de la menopausia, con pocos o ningún síntoma. La TRH, administrada tardíamente, aumenta el riesgo cardiovascular y de tromboembolismo.

Es necesaria la realización de futuras investigaciones que evalúen los posibles riesgos a largo plazo y los beneficios de la administración temprana de la TRH, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología