Bickham K, Kivitz A, Peloso P y colaboradores

• TITULO : Estudio Sobre la Eficacia y Seguridad de Dosis de Etoricoxib de 60 mg y 90 mg para la Artritis Reumatoidea
• AUTOR : Bickham K, Kivitz A, Peloso P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Evaluation of Two Doses of Etoricoxib a COX-2 Selective non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug (NSAID), in the Treatment of Rheumatoid Arthritis in a Double-Blind, Randomized Controlled Trial
• CITA : BMC Musculoskeletal Disorders 17(331):1-12, Ago 2016
• MICRO : El etoricoxib en dosis de 60 mg como de 90 mg una vez por día resultó superior al placebo para el alivio de los signos y síntomas de la artritis reumatoidea. Los pacientes con mala respuesta a dosis de etoricoxib de 60 mg no se beneficiaron con el aumento de la dosis a 90 mg.

Introducción

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad que puede conducir a discapacidad. Entre sus síntomas, el dolor constituye el principal motivo de consulta. Los tratamientos biológicos dirigidos a los trastornos inmunológicos de la AR han mejorado la evolución y han permitido la remisión y prevención de la destrucción articular. A pesar de dichos avances, los pacientes continúan experimentando niveles significativos de dolor aun en caso de control de los marcadores de enfermedad con los esquemas terapéuticos actuales. Los antiinflamatorios no esteroides (AINE), que actúan sobre las isoenzimas 1 y 2 de la ciclooxigenasa (COX), están recomendados como terapia de primera línea en trastornos articulares reumatológicos, ya que se asocian con alivio del dolor, lo que puede mejorar la calidad de vida. El etoricoxib (ETC) es un AINE con alta selectividad para la COX-2 frente a la COX-1. Ha demostrado eficacia en el tratamiento del dolor de la AR. En estudios previos en que se evaluaron diversas dosis de ETC se identificó la dosis de 90 mg como la óptima, si bien con 60 mg también se observó alivio sintomático en comparación con placebo.

Los autores realizaron el presente estudio para evaluar el efecto de ETC 60 mg y 90 mg frente a placebo y para comparar ambas dosis en la AR, así como el beneficio potencial de aumentar la dosis de 60 mg a 90 mg en pacientes que no responden al tratamiento con 60 mg. Las guías recomiendan el empleo de la menor dosis eficaz de AINE para el tratamiento sintomático al tiempo de mitigar los posibles efectos adversos.

Métodos

El estudio, que tuvo lugar en 211 centros en la Argentina, Austria, Canadá, Colombia, República Checa, Finlandia, Alemania, Guatemala, India, Lituania, Méjico, Panamá, Perú, Polonia, Rumania, Rusia, Eslovaquia, Sudáfrica, Taiwán, Reino Unido y Estados Unidos, comenzó en setiembre de 2010 y finalizó en agosto de 2014. Los participantes fueron pacientes de ambos sexos de al menos 18 años con diagnóstico de AR realizado al menos 6 meses antes, que tuvieron respuesta clínica previa a AINE y que los tomaban regularmente. Luego de un período de reposo farmacológico de AINE, se esperaba empeoramiento de los signos y síntomas en comparación con la visita 1. Los criterios de exacerbación incluyeron: 1) > 6 articulaciones sensibles y aumento del número de articulaciones sensibles de al menos 20% (o un mínimo de 2); 2) > 3 articulaciones inflamadas y aumento en el número de éstas de al menos 20% (o un mínimo de 2); 3) la Evaluación Global del Investigador de Actividad de la Enfermedad debía ser «razonable», «mala» o «muy mala» posterior a la interrupción. Debía cumplirse además al menos uno de los siguientes 2 criterios: 4) duración de la rigidez matinal > 45 minutos y un aumento en la duración de la rigidez matinal de al menos 15 minutos; o 5) evaluación del dolor del paciente > 40 mm y aumento de al menos 10 mm.

El estudio comprendió 2 partes, fue a doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración. Los pacientes fueron asignados al azar a 1 de 4 secuencias de tratamiento: secuencia 1 (n = 118) placebo parte 1; secuencia 2 (n = 409) ETC 60 mg en parte 1/ 60 mg en parte 2; secuencia 3 (n= 409) ETC 60 mg en parte 1/ 90 mg en parte 2; secuencia 4 (n= 468) ETC 90 mg en parte 1.

La hipótesis primaria fue que ETC 90 mg y 60 mg demostrarían una eficacia clínica superior frente a placebo luego de 6 semanas de tratamiento (parte 1), evaluada mediante criterios principales de valoración. Estos últimos incluyeron: modificación promedio ponderada en el tiempo en el Puntaje de Actividad de Enfermedad de 28 articulaciones mediante proteína C reactiva (DAS28-CRP, sigla en inglés) en la parte 1 (ETC 90 mg frente a placebo y ETC 60 mg frente a placebo) y modificación promedio ponderada en el tiempo en la Evaluación Global de Dolor del Paciente (Dolor) en la parte 1 (ETC 90 mg frente a placebo y ETC 60 mg frente a placebo). El estudio resultaría positivo en caso de que ETC 90 mg fuera superior a placebo tanto en DAS28-CRP y Dolor (escala visual analógia; EVA). Los criterios secundarios de valoración fueron la modificación promedio ponderada en el tiempo de DAS28-CRP y Dolor en la parte 1 (ETC 90 mg frente a 60 mg) y modificación entre la semana 6 y 10 y 12 en el dolor (los pacientes con respuesta inadecuada a ETC 60 mg en la parte 1 recibieron 90 mg en la parte 2 frente a pacientes que respondieron mal a 60 mg en la parte 1 que continuaron con 60 mg). Los pacientes con menos del 50% de mejoría en el Dolor entre el inicio y la semana 6 fueron considerados con respuesta inadecuada.

Otros criterios secundarios de valoración incluyeron la proporción de criterios de respuesta con el índice del American College of Rheumatology(ACR20) en la parte 1, la proporción de pacientes que discontinuaron debido a falta de eficacia, la respuesta promedio ponderada en el tiempo en la Evaluación Global del Paciente de Respuesta al Tratamiento (PGART, sigla en inglés) (Likert 0 a 4) en la parte 1, la modificación promedio entre la semana 6 a 10 a 12 en PGART.

Resultados

De los 1404 pacientes distribuidos aleatoriamente, el 83.5% eran mujeres; la edad promedio fue de 53.8 años y la duración media de la AR, de 5.6 años. Al inicio, 235 pacientes pertenecían a la clase funcional de la American Rheumatology Association (ARA) I, 925 pacientes a la clase II y 244 pacientes a la clase III. En la parte 1 del estudio, 118 pacientes recibieron placebo, 818 pacientes recibieron 60 mg de ETC y 468 pacientes, 90 mg de ETC. El 87% de los pacientes completaron la parte 1 y las causas de interrupción fueron la falta de eficacia y los efectos adversos. El 95% de los pacientes completaron la parte 2 (350 mantuvieron la dosis de 60 mg de ETC y 363 aumentaron a 90 mg).

La mejoría en el criterio principal de valoración de modificación promedio ponderada en el tiempo del puntaje DAS28-CRP fue significativamente mayor en los grupos de ETC 90 mg y 60 mg en comparación con placebo en 6 semanas de tratamiento. La mejoría en el criterio principal de valoración de modificación promedio ponderada en el tiempo en el puntaje de Dolor fue significativamente mayor en los grupos de ETC 90 mg y 60 mg frente a placebo en 6 semanas de tratamiento.

Las proporciones de pacientes que respondieron según los criterios de ACR20 en los grupos de ETC 90 mg y 60 mg fueron mayores que en el grupo placebo. El puntaje promedio de respuesta PGART ponderado en el tiempo en los grupos ETC 90 mg y 60 mg fue mayor que con placebo en 6 semanas de tratamiento. Los grupos de ETC de 90 mg y de 60 mg presentaron menor proporción de abandono del tratamiento por falta de eficacia en comparación con placebo (2.3% con ETC 90 mg y 3.8% con 60 mg frente a 13.5% con placebo). Los resultados para otros criterios de valoración como recuento de articulaciones sensibles, recuento de articulaciones inflamadas, evaluaciones de actividad de la enfermedad por el paciente y por el investigador, cuestionario de evaluación de la salud y proteína C reactiva fueron en general similares a los resultados de los criterios principales y secundarios de valoración.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas al comparar ETC 60 mg y 90 mg en términos del DAS28-CRP. Sin embargo, ETC 90 mg se asoció con puntajes de Dolor significativamente menores en comparación con 60 mg. Para el criterio secundario de pacientes que respondieron según los criterios de ACR20, el grupo de ETC 90 mg presentó mayor proporción de quienes respondieron que ETC 60 mg. No se observaron diferencias entre los grupos ETC 90 mg y 60 mg en el puntaje PGART de respuesta promedio ponderado en el tiempo. La proporción de pacientes que suspendieron el tratamiento por falta de eficacia en los grupos de ETC 90 mg y 60 mg fue similar.

En la parte 2, no se observó beneficio adicional con el incremento de la dosis de ETC de 60 mg a 90 mg en pacientes con respuesta inadecuada a los 60 mg en la parte 1 frente a continuar con la dosis de 60 mg de acuerdo con la modificación ponderada en el tiempo de los puntajes de Dolor, PGART y DAS28-CRP. Los resultados para los criterios terciarios de valoración fueron similares para Dolor, PGART y DAS28-CRP.

Respecto de los 4 criterios de valoración (Dolor, DAS28-CRP, recuento de articulaciones sensibles y de articulaciones inflamadas), se observó mejoría superior con ETC que con placebo en los participantes con mayores puntajes iniciales. Al comparar ambas dosis, la de 90 mg demostró mejoría superior frente a 60 mg en los pacientes con mayores puntajes iniciales.

Los efectos adversos de interés (gastrointestinales [GI] o renovasculares) fueron similares entre los grupos de tratamiento en la parte 1 y 2. Se observaron 2 casos de eventos tromboembólicos (infarto de miocardio y accidente cerebrovascular isquémico por trombo cardíaco) y 3 casos de eventos GI durante el estudio (ninguno relacionado con hemorragia digestiva).

Discusión

En el presente estudio, tanto ETC en dosis de 60 mg como de 90 mg resultaron superiores al placebo para ambos criterios principales de valoración DAS28-CRP y PGAP. No se observó diferencia entre ambas dosis, de 90 mg y 60 mg, para el criterio DAS28-CRP. Para PGAP, que evaluó el dolor en forma específica, ETC 90 mg resultó significativamente superior a 60 mg. No obstante, en pacientes con respuesta inadecuada a ETC 60 mg luego de 6 semanas, el incremento de la dosis a 90 mg no mejoró en forma significativa los puntajes de dolor. Los autores resaltan que el alivio del dolor en la AR constituye todavía una meta importante en el tratamiento a pesar de los avances en la terapia modificadora de la enfermedad. Estos resultados muestran que ETC en dosis de 60 mg constituye una opción efectiva en el tratamiento de la AR y puede mejorar el dolor y los puntajes de DAS28-CRP, con dosis menores del fármaco. En los pacientes con mayores puntajes iniciales indicadores de mayor gravedad, se observó mayor mejoría y mayor diferencia en el efecto entre las dosis de ETC de 60 mg y 90 mg, en particular para el criterio de Dolor.

Los AINE han sido asociados con riesgos de seguridad y tolerabilidad, en particular, GI, renovascular y cardiovascular (CV). En este estudio no se identificaron nuevos efectos adversos. El grupo de ETC mostró una baja proporción de efectos adversos graves. Se observó una incidencia de hipertensión relacionada con la dosis, con mayor proporción en pacientes en el grupo de 90 mg. En estudios previos se identificó riesgo de eventos CV trombóticos y úlceras y hemorragia GI con AINE. En este estudio estos eventos fueron infrecuentes con una incidencia similar entre los grupos de tratamiento.

En conclusión, tanto ETC en dosis de 60 mg como de 90 mg una vez por día resultaron superiores al placebo para el alivio de los signos y síntomas de la AR. La dosis de 90 mg una vez por día en comparación con 60 mg se asoció con mejoría estadísticamente significativa, aunque pequeña, en el puntaje de dolor PGAP, pero no en el de actividad de la enfermedad (DAS28-CRP). Los pacientes con mala respuesta a dosis de ETC de 60 mg no se beneficiaron con el aumento de la dosis a 90 mg. Tanto las dosis de 60 mg como de 90 mg fueron bien toleradas, lo que confirma que resultan esquemas terapéuticos apropiados para el alivio de los signos y síntomas de la AR. En definitiva, para la mayoría de los pacientes con AR, la dosis mínima clínicamente efectiva de ETC es de 60 mg una vez por día, pero en pacientes con mayor grado de dolor inicial, la dosis de 90 mg puede conferir mayor control de los síntomas.

Especialidad: Bibliografía - Tratamiento del dolor