Biomarcadores en la Elaboración de Fármacos en Oncología

• AUTOR : Waterton JC, Pylkkanen L
• TITULO ORIGINAL : Qualification of Imaging Biomarkers for Oncology Drug Development
• CITA : European Journal of Cancer 48(4):409-415, Mar 2012
• MICRO : Las imágenes, además de otros biomarcadores, son útiles para predecir el pronóstico y poder personalizar el tratamiento, detectar cuándo es necesario hacer cambios en la terapia y determinar si el efecto de los fármacos, los esquemas y las dosis utilizadas son las apropiadas o no para que se produzca un efecto biológico en determinados pacientes.

Introducción

Los descubrimientos y progresos que se han producido recientemente en la biología del cáncer aumentaron en forma considerable la comprensión de esta enfermedad a nivel molecular y celular, por lo que el desafío para las compañías farmacéuticas es trasladar estos nuevos conocimientos al diseño de terapias seguras y eficaces, de manera rápida y rentable. Una herramienta útil para mejorar este proceso es el uso de biomarcadores. Si bien el objetivo de las compañías farmacéuticas es demostrar el beneficio del fármaco mediante resultados clínicos, como supervivencia de los pacientes, signos y síntomas y funciones, los biomarcadores son esenciales en el proceso de elaboración de nuevos fármacos.

Un biomarcador se define como una característica que se puede medir y evaluar en forma objetiva como indicador de procesos biológicos normales, mecanismos fisiopatogénicos o respuestas farmacológicas a intervenciones terapéuticas. Los biomarcadores, entonces, se pueden emplear para predecir la respuesta a terapias específicas o independientemente de la terapia, además de hacer seguimiento de la respuesta una vez que se inicia el tratamiento.

Existen dos categorías técnicas amplias de biomarcadores disponibles: los marcadores moleculares, que se obtienen mediante la detección de una sustancia, de naturaleza genética, genómica o proteica, por ejemplo, en una muestra del paciente, y los marcadores que provienen de señales electromagnéticas o acústicas emitidas por los pacientes, como los de electrofisiología o imágenes. Los biomarcadores son útiles para acelerar la identificación y la adquisición de nuevas terapias pero, en la actualidad, existen muchas limitaciones a su uso en la elaboración de fármacos y en la práctica clínica.

El objetivo del presente estudio fue evaluar el uso de biomarcadores de imágenes utilizados en tratamientos en investigación para demostrar la reducción de la proliferación tumoral y la inducción de necrosis o muerte celular por apoptosis y analizar la cualificación y la validación técnica en el contexto de las imágenes, además de la necesidad de estandarizar los análisis y correlacionar la clínica con los biomarcadores y éstos con el resultado.

Beneficios, desafíos y estado actual de los biomarcadores de imágenes

Los biomarcadores de imágenes evalúan en un único procedimiento gran parte, o incluso la totalidad, de los tejidos normales y patológicos, de manera relativamente no invasiva. Son capaces de detectar respuestas focales pequeñas y tempranas, que predicen beneficios o daño, y para las cuales se puede realizar un seguimiento. La calidad y la validez del uso de imágenes como biomarcadores depende habitualmente del uso de equipos especiales y de la presencia del paciente, pero los equipos generalmente no se han diseñado ni aprobado para este uso, y éste no es conocido para el usuario. En muchos casos es imposible identificar características en las imágenes que puedan ser medidas en forma objetiva. Es necesario que los procedimientos de imágenes sean caracterizados en cuanto a su eficacia en condiciones clínicas de la vida real, para asegurar que sean capaces de identificar el mejor fármaco y la dosis óptima para el grupo adecuado de pacientes.

Las imágenes, además de otros biomarcadores, son útiles para predecir el pronóstico y poder, así, personalizar el tratamiento, detectar cuándo es necesario hacer cambios en la terapia y determinar si el efecto de los fármacos, los esquemas y las dosis utilizadas son las apropiadas o no para que se produzca un determinado efecto biológico en pacientes seleccionados. El uso de algunos biomarcadores es tan común en la práctica cotidiana, como la caracterización del TNM por tomografía computarizada (TAC), resonancia magnética nuclear (RMN) o tomografía por emisión de positrones (PET), que no se suelen tener en cuenta como biomarcadores.

En cuanto a su uso en el diseño de fármacos oncológicos que afecten la regulación energética celular, la PET tiene un papel importante en la evaluación del efecto Warburg, pero son pocos los biomarcadores disponibles para estudiar los fármacos que actúan sobre la proliferación y la apoptosis de las células tumorales. Tampoco existen marcadores adecuados para evaluar la invasión y la apariencia de las metástasis antes de que éstas se detecten macroscópicamente. Los agentes oncológicos clásicos más eficaces, como la quimioterapia, deberían reducir el tamaño del tumor o, al menos, evitar la progresión, por lo que las compañías farmacéuticas pueden hacer uso de la TAC o la RMN en estudios en fase III. Estos métodos tradicionales habitualmente requieren un seguimiento de muchos pacientes durante varios ciclos de terapia y no son apropiados para las fases tempranas del diseño de fármacos, en las cuales es necesario tomar mediciones farmacodinámicas para establecer las dosis, los esquemas, la población que se beneficiará con su uso y los candidatos para recibir combinaciones de fármacos. Es por esto que, teniendo en cuenta, además, que los nuevos agentes suelen ser citostáticos más que citotóxicos y que, en ocasiones, cuando hay respuesta en el paciente se observa, incluso, el aumento del tamaño del tumor por la necrosis, la evaluación mediante TAC o RMN suele ser ineficaz. Existen trazadores, medios de contraste, sistemas de imágenes y algoritmos de análisis que sirven para resolver estas dificultades y tienen la ventaja de que no son invasivos y pueden ser monitorizados en forma longitudinal, en múltiples momentos, en el mismo paciente.

Calificación de biomarcadores de imágenes

La calificación de biomarcadores de imágenes es el proceso de asociar un biomarcador con un proceso biológico y resultados clínicos, según la aplicación buscada. La validación técnica, además, evalúa el rendimiento de las características técnicas de los sistemas y procedimientos que miden los biomarcadores. El proceso de calificación explora los potenciales factores de confusión de la medición y comprende los riesgos de que existan falsos positivos y falsos negativos. La calificación de biomarcadores de imágenes en la elaboración de fármacos representa un desafío e implica realizar procesos estandarizados, hacer correlación con la patología, los resultados y el tamaño del efecto y evaluar la reproducibilidad y el tiempo ideal necesario para hacer la observación, con el fin de llevar a cabo ensayos clínicos exitosos de los nuevos agentes, con diseños adecuados y poder estadístico suficiente.

La adquisición de imágenes y el análisis deben ser estandarizados, para poder comparar una medición realizada en un paciente, en una institución, con otros lugares e individuos. Es necesario contar con trazadores y medios de contraste, sistemas de imágenes y software aprobados y asegurar que el procedimiento sea ético y aceptable, práctico en muchas instituciones y no sólo en centros especializados, y que los costos sean adecuados en el contexto de los programas de diseño de fármacos. Idealmente, se deberían utilizar biomarcadores de respuesta desde los estudios en fase I, en pacientes que no se vean beneficiados con las terapias existentes, para reducir el número de pacientes necesario a incorporar en los ensayos. Las metástasis pulmonares y hepáticas son frecuentes en estos individuos, por lo que los biomarcadores de imágenes deben ser capaces de minimizar los artefactos de la técnica y no confundir señales metabólicas normales con imágenes de trazadores.

Habitualmente, es difícil obtener muestras útiles para correlacionar las imágenes y la patología, dado que la calidad es variable y no siempre son representativas del tumor completo. También, representa un desafío establecer la correlación entre las imágenes y las distintas características patológicas que puede tener una misma enfermedad, pero existen mediciones cualitativas y estudios en animales que son útiles para definir en qué circunstancias las imágenes representan verdaderamente la biología y en cuáles no. Los parámetros principales que se deben obtener de estudios en animales para diseñar ensayos clínicos en seres humanos son la relación entre las dosis y la respuesta histopatológica, la respuesta del biomarcador de imágenes y el retraso en el crecimiento tumoral. Son varias las fuentes de variabilidad de estos parámetros y, si bien se puede lograr homogeneidad mediante la adecuada selección de los pacientes por incluir, esto suele ser poco práctico en estudios en fase I.

Es necesario también correlacionar los biomarcadores de imágenes con toda la información obtenida en los estudios y los cambios clínicos que se produzcan. Los biomarcadores utilizados antes de la terapia son útiles para identificar objetivos terapéuticos y seleccionar las terapias ideales para cada paciente, mientras que los biomarcadores empleados durante el tratamiento o luego de él deben ser sensibles a la respuesta tumoral y, de esta manera, se puede comprender el poder de predicción del biomarcador por imágenes y establecerlo como criterio sustituto de valoración, aunque no suelen ser aceptados como sustitutos de la supervivencia.

Existe un consorcio que busca enfrentar los desafíos que presenta la calificación de los biomarcadores, especialmente aquellos dirigidos a la proliferación celular tumoral, la apoptosis y la necrosis, para que las compañías farmacéuticas puedan incorporarlos a estudios en fase I de tratamientos nuevos y estudiar las respuestas, y los que detectan y evalúan la invasión tumoral y las metástasis. Dos biomarcadores de imágenes que se encuentran en estudio son la 3-deoxi-3-(18F)fluorotimidina y el coeficiente aparente de difusión, además del trazador de PET para apoptosis isatin-5 sulfonamida y el (18F)ICMT-11.

Ref : ONCO, FARMA.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología - Oncología