Brivaracetam como Tratamiento Complementario en la Epilepsia

• TITULO : Brivaracetam como Tratamiento Complementario en la Epilepsia
• AUTOR : Kwan P, Trinka E, Lu S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adjunctive Brivaracetam for Uncontrolled Focal and Generalized Epilepsies: Results of a Phase III, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Flexible-Dose Trial
• CITA : Epilepsia 55(1): 38-46, Ene 2014
• MICRO : El estudio confirmó la tolerabilidad y el adecuado perfil de seguridad del brivaracetam como tratamiento complementario en pacientes con epilepsia focal.

Introducción y objetivos

El brivaracetam (BRV) es un ligando de alta afinidad por la proteína 2A de la vesícula sináptica, que ha mostrado ser eficaz para el control de las convulsiones focales y de las convulsiones generalizadas en múltiples modelos de epilepsia experimental. Dos estudios recientes en fase IIb analizaron la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia del tratamiento complementario con BRV en pacientes con epilepsia focal no controlada. El tratamiento con BRV mostró una reducción significativa en la frecuencia de las convulsiones, con una clara relación entre dosis y respuesta. En ambos estudios, el fármaco fue bien tolerado, y más del 90% de los pacientes asignados para recibirlo completaron el tratamiento. Tres estudios ulteriores en fase III evaluaron la tolerabilidad y la seguridad del fármaco en pacientes con diferentes formas de epilepsia. Los estudios mostraron buena tolerabilidad del brivaracetam, incluso con las dosis más altas evaluadas, pero no pudieron demostrar una diferencia clara de efectividad entre la dosis de 50 mg/día y la de 150 mg/día.

El objetivo principal del presente estudio fue obtener mayores datos sobre la tolerabilidad y sobre la seguridad del BRV, como tratamiento complementario en pacientes con epilepsia focal. Se utilizaron dosis del fármaco ajustadas individualmente, para reflejar mejor las condiciones de la práctica clínica cotidiana. El estudio incorporó además un grupo de pacientes con epilepsia generalizada. La efectividad fue evaluada como un objetivo secundario en los participantes con convulsiones focales y como un objetivo exploratorio en los enfermos con convulsiones generalizadas.

Pacientes y métodos

El estudio fue un ensayo prospectivo en fase III, multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, con dosis flexibles y controlado con placebo, realizado entre 2007 y 2008 con pacientes ambulatorios. Los participantes fueron seleccionados de 74 centros médicos de 15 países. El protocolo del estudio incluyó un período prospectivo basal de cuatro semanas, seguido de un período de tratamiento de 16 semanas (8 semanas para el ajuste de la dosis y 8 semanas de mantenimiento); le siguió un período de disminución de la dosis del fármaco o el ingreso en una fase de extensión. Los pacientes fueron aleatorizados en bloques 3:1 para recibir BRV o el placebo al final del período basal. La asignación aleatorizada fue estratificada por el tipo de epilepsia (focal o generalizada), por el uso concomitante de levetiracetam (sí o no) y por la región geográfica del paciente. El porcentaje de pacientes con epilepsia generalizada se limitó a un 20%, ya que el objetivo de eficacia en este grupo de pacientes era exploratorio. También se limitó a 20% el porcentaje de pacientes que utilizaban levetiracetam.

El fármaco en estudio fue administrado en dos dosis iguales en forma diaria. La dosis inicial de 20 mg/día fue incrementada en forma escalonada (50 mg/día, 100 mg/día, 150 mg/día) a intervalos de dos semanas, de acuerdo con la tolerabilidad y la efectividad, evaluadas por el investigador. Después del período de ajuste de la dosis, los pacientes continuaron con la dosis establecida durante el período de mantenimiento.

La población seleccionada para el estudio debía tener entre 16 y 70 años y diagnóstico de epilepsia focal o de epilepsia generalizada, no controladas, con el uso de hasta tres fármacos anticonvulsivos. Las dosis de los anticonvulsivos no se modificaron durante el estudio. Los pacientes eran incluidos si presentaban dos o más convulsiones focales por mes (con generalización secundaria o sin ella), o dos o más días al mes con convulsiones generalizadas primarias en los tres meses previos, o cuatro o más convulsiones de cualquier tipo durante el período basal de cuatro semanas. Fueron excluidos los individuos con convulsiones no motoras y los pacientes con convulsiones psicogénicas no epilépticas. El estudio fue aprobado por los comités de ética institucionales y se obtuvo el consentimiento informado de los participantes al ingreso en el estudio.

Se registraron todos los eventos adversos, su gravedad, su relación con el tratamiento y las suspensiones del tratamiento debidas a efectos adversos. Se investigaron las causas de las muertes producidas durante el estudio. Para el objetivo secundario de la efectividad del brivaracetam para las convulsiones focales, se registró el número diario de convulsiones y el porcentaje de su reducción semanal. Otras variables de eficacia consideradas fueron el porcentaje de pacientes que respondieron a la medicación con una mejoría de por lo menos el 50% en la frecuencia semanal basal de convulsiones, la tasa de pacientes libres de convulsiones al final del estudio y el tiempo transcurrido hasta la enésima convulsión (predefinidas como la primera, la quinta y la décima). La efectividad del BRV en los pacientes con epilepsia generalizada fue analizada en forma descriptiva exploratoria.

El análisis principal de efectividad se hizo mediante el análisis de covarianza (ANCOVA). La frecuencia basal de convulsiones focales fue utilizada como covariable continua. Los efectos del tratamiento se expresaron como reducción porcentual y fueron analizados por medio de la prueba de Mann-Whitney. Las comparaciones estadísticas para los enfermos que tuvieron una mejoría de por lo menos 50% se hicieron con un modelo de regresión logística. Las comparaciones de las tasas de tiempo libre de convulsiones se llevaron a cabo con la prueba exacta de Fisher. La comparación del tiempo transcurrido hasta la aparición de la enésima convulsión fue hecha con el modelo de riesgo instantáneo proporcional de Cox. Se realizó un ANCOVA no paramétrico para evaluar la solidez de los resultados de los análisis paramétricos. Las diferencias de las medias brutas de los puntajes fueron comparadas con la prueba de Mantel-Haenszel.

Resultados

En total, 480 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir BRV (n = 359) o placebo (n = 121); 431 pacientes (89.8%) tenían epilepsia focal y 49 pacientes (10.2%) tenían epilepsia generalizada. En total, 434 pacientes completaron el estudio (BRV, n = 323/359, 90.0%; placebo, n = 111/121, 91.7%). El 17.1% de los pacientes tomaba un anticonvulsivo en forma concomitante, el 45.4% tomaba dos fármacos anticonvulsivos y el 37.3% tomaba tres o más anticonvulsivos. En total, 170 pacientes (35.4%) habían sido tratados en los cinco años previos y habían suspendido la medicación antes de comenzar el estudio.

Las características demográficas basales y las características de la epilepsia fueron similares en el grupo de tratamiento y en el grupo placebo, para los pacientes con epilepsia focal. Estas mismas características no estaban balanceadas en el pequeño grupo de individuos con epilepsia generalizada. La mayoría de los pacientes (grupo BRV: 71.6%; grupo placebo: 85.1%) entraron en el período de mantenimiento con las dosis más elevadas del fármaco (100 mg/día y 150 mg/día).

La proporción de enfermos que comunicaron por lo menos un evento adverso durante el período de estudio (ocho semanas de tratamiento inicial y ocho semanas de mantenimiento) fue similar en el grupo BRV y en el grupo placebo (66.0% y 65.3%, respectivamente). La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados, y tuvieron lugar más frecuentemente durante el período de ajuste de la dosis. La suspensión del tratamiento debida a efectos adversos fue similar en ambos grupos (6.1% y 5.0%) y fue mayor durante el período de ajuste que durante el mantenimiento. Los efectos adversos más comunes (más del 8%) fueron cefaleas, somnolencia y mareos. Los efectos adversos psiquiátricos más frecuentes fueron irritabilidad y agresividad. La prevalencia de eventos adversos graves fue similar en ambos grupos (BRV: 5.3%; placebo: 7.4%). El evento adverso grave más frecuente fueron las convulsiones (BRV: 2.8%; placebo: 0.8%) y el estado de mal epiléptico (un paciente en el grupo BRV).

Para el criterio principal de valoración de eficacia en los pacientes con epilepsia focal, la reducción en la frecuencia de convulsiones con el BRV no fue estadísticamente significativa durante el período de 16 semanas, en comparación con el placebo. El porcentaje de sujetos con buena resuesta, con una mejoría de por lo menos un 50%, fue significativamente mayor en el grupo BRV (30.3%) que en el grupo placebo (16.7%; p = 0.006). La reducción en las convulsiones focales fue menor entre los pacientes que recibían la combinación de BRV y levetiracetam que en quienes recibían solo BRV.

En el subgrupo de pacientes con convulsiones generalizadas, el número de días con convulsiones por semana se redujo de 1.42 a 0.63 en los tratados con BRV (n = 36), frente a una reducción de 1.47 a 1.26 en los que recibieron placebo (n = 13). Dos de 36 pacientes del grupo BRV permanecieron sin convulsiones durante todo el período de tratamiento, frente a ninguno en el grupo placebo.

Discusión y conclusiones

El objetivo principal de este estudio en fase III fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad del agregado de BRV, en dosis entre 20 mg/día y 150 mg/día, a pacientes con epilepsia no controlada que recibían entre uno y tres anticonvulsivos por día. El diseño metodológico del estudio se hizo con dosis flexibles de BRV, para acercarse a lo que sucede en la práctica clínica. El estudio se realizó principalmente con enfermos con epilepsia focal, aunque se incorporó un grupo pequeño de pacientes con epilepsia generalizada.

Para los autores, los resultados del estudio confirman la buena tolerabilidad y las aceptables características de seguridad del BRV como tratamiento complementario. En más del 70% de los participantes, la dosis óptima de BRV se ubicó en el rango alto (100 mg/día a 150 mg/día). La prevalencia de efectos adversos fue mayor en la etapa del ajuste de la dosis del fármaco que en la etapa de mantenimiento, aun con dosis altas. Esta observación es consistente con estudios previos, que mostraron mayor prevalencia de complicaciones al inicio de un tratamiento con anticonvulsivos.

Para el criterio de valoración del objetivo secundario (reducción de la frecuencia de convulsiones focales semanales), el grupo tratado con BRV no alcanzó una superioridad estadísticamente significativa, respecto del grupo placebo. Sin embargo, durante el período de ajuste de la dosis, los pacientes que recibieron BRV mostraron una reducción significativa de la frecuencia de las convulsiones. Las diferencias no se mantuvieron hasta el final del estudio debido, en parte, a una mejoría progresiva de las convulsiones en el grupo de pacientes con el placebo. Esta observación fue hecha en otros estudios sobre anticonvulsivos, aunque no hay aún una teoría que la explique satisfactoriamente. El análisis estratificado mostró que la eficacia del tratamiento fue mayor en los pacientes con BRV que no recibían levetiracetam, aunque el número pequeño de pacientes no permite extraer conclusiones definitivas.

Este estudio exploró la efectividad del BRV en los pacientes con convulsiones generalizadas. El fármaco demostró efectividad en diversos modelos preclínicos de epilepsia experimental. Los resultados del presente estudio muestran una tolerabilidad y una seguridad similar a las de los pacientes con convulsiones focales, aunque el pequeño tamaño muestral no permitió obtener conclusiones acerca de la efectividad. Las limitaciones del estudio incluyen el diseño con dosis flexibles, que puede dificultar llegar a conclusiones sobre la eficacia.

En conclusión, el estudio confirmó la tolerabilidad y el adecuado perfil de seguridad del BRV como tratamiento complementario en pacientes con epilepsia focal. Se requieren ulteriores estudios para confirmar si el fármaco es efectivo en la epilepsia generalizada.

Especialidad: Bibliografía - Neurología