Brivaracetam en la Epilepsia Focal No Controlada

• TITULO : Brivaracetam en la Epilepsia Focal No Controlada
• AUTOR : Ryvlin P, Werhahn K, Lu S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Adjunctive Brivaracetam in Adults With Uncontrolled Focal Epilepsy: Results From a Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Trial
• CITA : Epilepsia 55(1): 47-56, Ene 2014
• MICRO : El agregado de brivaracetam podría contribuir a reducir la cantidad de convulsiones semanales, aunque las dosis efectivas se encuentran en evaluación.

Introducción y objetivos

El brivaracetam (BRV) es un ligando de alta afinidad de la proteína de la vesícula sináptica 2A (SV2A), que se encuentra en desarrollo para el tratamiento de la epilepsia. A pesar que el papel de SV2A no está totalmente aclarado, dicho sitio es blanco de diferentes drogas antiepilépticas (DAE). Tanto en modelos con animales de epilepsia como en humanos, existe una menor expresión de SV2A. B presenta una afinidad por SV2A 30 veces mayor que el levetiracetam (LEV) a nivel de la corteza. Los estudios farmacocinéticos en hombres sanos demostraron que BRV presenta una rápida absorción oral y se metaboliza extensamente produciendo tres derivados. Presenta baja unión a proteínas y una vida media de eliminación de 7 a 8 horas.

Dos ensayos clínicos en fase IIb, a doble ciego, y controlados con placebo, evaluaron los efectos de BRV a dosis crecientes en adultos con epilepsia focal no controlada, demostraron que es una molécula bien tolerada en dosis entre 5 y 150 mg/día. Luego se desarrollaron diferentes ensayos clínicos en fase III en diferentes condiciones. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de BRV en dosis de 20, 50, y 100 mg al día comparado con placebo en pacientes con epilepsia focal no completamente controlada a pesar del uso de una o dos DAE concomitantes.

Pacientes y métodos

Se llevó a cabo un ensayo clínico en fase III, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de dosis fijas, entre 2007 y 2009, que incluyó pacientes provenientes de 88 centros de salud de diversos países de Europa y de India. Se inició un período de observación de 8 semanas y luego 12 semanas de tratamiento sin ajuste de las dosis, realizando visitas en diferentes momentos, con un máximo seguimiento de 16 semanas. Se distribuyó aleatoriamente en forma 1:1:1:1 a BRV en dosis de 20, 50, o 100 mg diarios, o placebo, administrados dos veces al día en dosis similares. La distribución aleatoria fue con un sistema de voz interactivo y estratificado por región geográfica y en función del uso concomitante de LEV. Sólo 20% de los pacientes recibían LEV. Durante las semanas de duración del estudio los investigadores podían reducir la dosis de BRV si lo consideraban necesario. Una vez finalizado el ensayo clínico se disminuía la dosis durante dos semanas, se suspendía por dos semanas más, y luego se les ofrecía a los pacientes participar en un estudio abierto de seguimiento.

Se incluyeron individuos entre 16 y 70 años con epilepsia focal o síndrome epiléptico sin generalización secundaria, que habían presentado dos o más convulsiones en los tres meses previos a la distribución aleatoria y 8 o más convulsiones durante la fase de observación. Dichos pacientes debían presentar dosis fijas de al menos una DAE en el último mes. La estimulación vagal estaba aceptada y el consumo de benzodiacepinas (BDZ) más de una vez a la semana fue considerado como DAE. Se excluyeron pacientes con estatus convulsivos recientes, otras epilepsias, así como infecciones activas, tumores y otras enfermedades graves concomitantes.

El criterio principal de valoración fue el número de convulsiones semanales durante la fase de tratamiento activo. Como criterios secundarios se consideraron el promedio de reducción de la frecuencia de convulsiones y la supervivencia libre de convulsiones de cualquier tipo.

Se registraron los eventos adversos, así como los eventos adversos graves, definidos como aquellos que resultaron en muerte o amenaza grave a la vida, hospitalización o prolongación de ésta, invalidez grave, alteraciones congénitas o defectos de nacimiento.

El análisis de seguridad se realizó sobre todos los individuos que recibieron al menos una dosis de BRV, y el análisis de eficacia se efectuó por intención de tratar sobre la misma población. Se utilizó el análisis de la covarianza como método estadístico paramétrico, y se consideró significativo un valor de p < 0.005. Se realizaron análisis de regresión logística y se convirtieron los resultados en forma lineal, estratificados por sexo, edad, y región geográfica. Se efectuaron análisis subsiguientes estratificando los resultados en forma de meses en vez de semanas, y en función del subtipo de convulsión parcial, y en función de las DAE utilizadas. Se requerían 100 pacientes en cada grupo para lograr un poder estadístico del 90% y un error alfa de 0.05.

Resultados

Sobre 486 pacientes evaluados, 399 fueron distribuidos aleatoriamente, 1 no recibió la medicación, ya que falleció por un hematoma subdural e insuficiencia respiratoria, por lo que para el análisis de seguridad y el de intención de tratar se consideraron 398 individuos. De ellos, 367 completaron las 12 semanas de tratamiento y 345 fueron incluidos posteriormente en los estudios abiertos a largo plazo.

Se trató de una población joven (edad promedio 37 años) y 57% eran de sexo masculino, 76.6% caucásicos, con una edad de inicio de la epilepsia de 15 años, y 21.8 años en promedio desde el diagnóstico hasta la inclusión en este estudio. El 79% de los pacientes recibían dos DAE adicionales, siendo las más frecuentes la carbamazepina, el ácido valproico, la lamotrigina, la oxcarbazepina y el LEV. Durante la fase de inclusión la todos los pacientes sufrieron convulsiones focales (la mayoría del tipo complejas o Ib).

La tasa de reducción de convulsiones semanales comparada con placebo fue de 6.8%, 6.5%, y 11.7% en las dosis de BRV de 20, 50, y 100 mg respectivamente. Como la dosis de 50 mg no alcanzó la significancia estadística, se consideró al criterio principal de valoración de este estudio como negativo. Sin embargo, la dosis de 100 mg presentó una reducción significativa de las convulsiones (p = 0.037). La reducción promedio desde el período basal con BRV comparado con placebo fue de 30%, 26.8%, y 32.5% en las dosis crecientes (p = 0,019, 0.092, y 0.004, respectivamente). Al evaluar la tasa de individuos con ≥ 50% de reducción de los episodios, sólo la dosis de 100 mg alcanzó diferencias significativas comparado con placebo. En 4 casos de 99, se logró una remisión total de las convulsiones con la dosis de 100 mg. En aquellos tratados concomitantemente con LEV se observó una menor eficacia con BRV. Los beneficios de BRV se observaron en todos los tipos de convulsiones.

Con respecto a los efectos adversos, fueron mayores con BRV que con placebo, pero independientes de las dosis. Se describieron cefaleas, somnolencia, mareos, y fatiga. Los eventos adversos que propiciaron la interrupción del tratamiento fueron principalmente de tipo psiquiátrico (agresión, ansiedad, irritabilidad, depresión e insomnio). Se identificaron dos casos de eventos graves atribuidos a BRV (en la dosis de 50 mg, convulsión gran mal y un episodio psicótico). No se observaron alteraciones en los análisis de sangre y orina, signos vitales, peso corporal y electrocardiogramas.

Discusión y conclusiones

En este ensayo clínico en fase III en pacientes con convulsiones focales no controladas, la dosis de BRV de 50 mg/día no demostró diferencias estadísticas en el criterio principal de valoración al compararlo con placebo. Sin embargo, la dosis de 100 mg redujo la tasa de convulsiones 11.7%, en forma significativa.

Los resultados de eficacia de este estudio son inconclusos, pero podrían ser útiles para definir la menor dosis eficaz de BVR. En la actualidad se encuentra en desarrollo otro estudio clínico que evalúa la dosis de 200 mg. Los autores consideran que las variaciones geográficas y en la demografía basal de las poblaciones evaluadas podrían influir en los resultados. Los individuos incluidos en este estudio deben ser considerados de riesgo, ya que tenían antecedentes de convulsiones por 20 años en promedio, y hasta un 17% de ellos había recaído con 5 DAE diferentes. Con respecto a las dosis, en la mayoría de los ensayos clínicos previos, la dosis de 50 mg había demostrado ser eficaz, y por ello se incluyó en este estudio.

BRV fue bien tolerado, y los efectos adversos no graves que se hallaron ya habían sido descriptos en otros ensayos clínicos. Los efectos adversos graves psiquiátricos parecen ser un efecto de clase, relacionados con SV2A, ya que LEV también los presenta.

Como limitaciones, se describe que la población evaluada parece ser refractaria, y al ser la mayoría caucásicos no deberían extrapolarse los resultados a otras etnias.

En conclusión, el agregado de BRV al tratamiento antiepiléptico no cumplió el criterio principal de eficacia en la dosis de 50 mg, pero sí con la dosis de 100 mg.

Especialidad: Bibliografía - Neurología