Cambios Electrocardiográficos y en la Presión Arterial Asociados con la Risperidona y la Olanzapina

• TITULO : Cambios Electrocardiográficos y en la Presión Arterial Asociados con la Risperidona y la Olanzapina
• AUTOR : Kisanrao Choure B, Gosavi D, Nanotkar S
• TITULO ORIGINAL : Comparative Cardiovascular Safety of Risperidone and Olanzapine, Based on Electrocardiographic Parameters and Blood Pressure: A Prospective Open Label Observational Study
• CITA : Indian Journal of Pharmacology 46(5): 493-497, Sep 2014
• MICRO : El riesgo de hipotensión postural es mayor en los enfermos que reciben olanzapina; por lo tanto, la risperidona sería mejor tolerada por los pacientes tratados con antihipertensivos. Sin embargo, la olanzapina parece asociarse con mejor perfil de tolerabilidad en términos electrocardiográficos.

Introducción

La esquizofrenia, una enfermedad psiquiátrica grave que afecta a 7 de cada 1 000 sujetos adultos, suele comenzar entre los 15 y 35 años. Los antipsicóticos son los fármacos de primera línea en estos enfermos; sin embargo, todos ellos se asocian con efectos adversos de consideración. Los trastornos cardíacos merecen atención especial en el contexto de la terapia con drogas antipsicóticas, especialmente con los antipsicóticos de primera generación.

La muerte súbita inexplicada, en pacientes con trastornos psiquiátricos, se describió por primera vez en 1849; posteriormente se sugirió una posible vinculación entre esta forma de mortalidad y el tratamiento con agentes antipsicóticos. Al menos dos estudios de cohorte realizados en pacientes con esquizofrenia tratados con agentes antipsicóticos confirmaron el exceso de mortalidad, relacionada con trastornos cardiovasculares. Según los resultados de otra investigación, los antipsicóticos podrían incrementar el riesgo de arritmias ventriculares graves y de muerte súbita.

Las arritmias son difíciles de anticipar; sin embargo, ciertos parámetros electrocardiográficos (ECG), tales como la frecuencia cardíaca, el intervalo PR, los complejos QRS y el intervalo QT pueden ser marcadores para evaluar la cardiotoxicidad. El intervalo QT corregido (QTc) sería particularmente útil para conocer el potencial arritmógeno de los fármacos, ya que se asocia con mayor riesgo de arritmias ventriculares.

Los antipsicóticos de segunda generación han reemplazado a los antipsicóticos convencionales, debido al mejor perfil de tolerabilidad de los primeros. Incluso así, el perfil de seguridad cardíaca de los antipsicóticos de segunda generación sigue siendo tema de preocupación.

En diversos estudios de observación, los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos presentaron cambios ECG, por ejemplo prolongación del intervalo QTc. La mayoría de estas drogas, utilizadas en dosis por encima de las sugeridas, prolongan el QTc; algunos de ellos inducen esta modificación, también cuando se los usa en las dosis adecuadas. La risperidona y la olanzapina son los dos antipsicóticos atípicos más usados; en modelos experimentales, ambos fármacos motivaron la prolongación del QTc. Aunque el perfil de seguridad cardiovascular ha sido analizado en distintas poblaciones, ningún estudio evaluó este aspecto en pacientes de la India, objetivo del presente trabajo.

 

Pacientes y métodos

Fueron estudiados 64 pacientes con diagnóstico reciente de esquizofrenia, sobre la base de los criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, cuarta edición (DSM-IV-TR), asistidos en forma ambulatoria en el departamento de psiquiatría del Mahatma Gandhi Institute of Medical Sciences, de Sevagram. Se incluyeron enfermos de 18 a 50 años de cualquier sexo, tratados con risperidona (n = 32) u olanzapina (n = 32).

Se excluyeron los pacientes con antecedentes de enfermedades cardiovasculares y los sujetos tratados con otros fármacos que pueden ocasionar cambios ECG, entre otros criterios de exclusión.

La investigación tuvo un diseño abierto, prospectivo y de observación de 10 semanas de duración. En ese período, los enfermos fueron evaluados al inicio y a las 2, 6 y 10 semanas (visitas de seguimiento I, II y III, respectivamente). En cada control se efectuó un examen físico y se determinaron los valores de presión arterial; en todos los enfermos se realizaron ECG de 12 derivaciones; el intervalo QT se valoró en la derivación II.

El intervalo QTc se calculó con la fórmula de Fridericia, de Bazett y con correcciones según técnicas de regresión lineal.

La dispersión del intervalo QT (QTd) es una medición que refleja la variabilidad de la duración del intervalo QT entre distintas derivaciones ECG; se calcula a partir de los valores máximos y mínimos del intervalo QT, independientemente de la derivación. Este parámetro, añaden los autores, es útil para distinguir el miocardio homogéneo de aquel no homogéneo y se lo utiliza como un indicador de trastornos de la repolarización.

La risperidona se administró inicialmente en dosis de 2 mg/día, con duplicación, al final de la segunda semana de terapia. El tratamiento con olanzapina comenzó en dosis de 5 mg diarios, con aumento a 10 mg/día al final de los primeros 15 días de tratamiento. Las dosis, a partir de ese momento, se mantuvieron constantes durante el resto del estudio. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de la t.

 

Resultados

Sesenta y cuatro pacientes fueron aptos para el análisis de los cambios ECG y de la presión arterial, asociados con el tratamiento con risperidona u olanzapina. No se registraron diferencias importantes entre los grupos en la edad, el sexo y los valores basales de la frecuencia cardíaca, la presión arterial y las variables ECG.

La frecuencia cardíaca aumentó significativamente en los pacientes tratados con risperidona, en las visitas 2 y 3, es decir, a las 6 y 10 semanas, respectivamente (p = 0.018 y p = 0.011, en ese orden); en cambio, no se modificó en los enfermos que recibieron olanzapina. La frecuencia cardíaca se asocia, en forma inversa, con el intervalo RR; por lo tanto, éste disminuyó sustancialmente en las visitas 2 (p = 0.0057) y 3 (p = 0.0037) entre los enfermos que recibieron risperidona. Por el contrario, no se modificó en los pacientes tratados con olanzapina.

El intervalo QTc estuvo sustancialmente prolongado en los controles 2 y 3 en los enfermos asignados a risperidona (p = 0.025 y p = 0.015, en ese orden). La frecuencia cardíaca y el intervalo QTc no se modificaron significativamente en los sujetos que recibieron olanzapina.

La presión arterial sistólica no se modificó de manera importante en ningún grupo. La presión arterial diastólica en posición de pie se redujo considerablemente en los enfermos tratados con olanzapina, en las visitas 2 (p = 0.045) y 3 (p = 0.024), respecto de los valores basales. La presión arterial diastólica, en posición supina, no se modificó en ningún momento de valoración. Este parámetro no varió en los enfermos tratados con risperidona.

En las comparaciones entre los grupos, no se observaron diferencias en los cambios de la frecuencia cardíaca, el PR, los complejos QRS, el intervalo QT, el RR, la QTd y las presiones arteriales sistólica (en posición supina y de pie) y diastólica (en posición supina). Sin embargo, la presión arterial diastólica en posición de pie disminuyó significativamente en los enfermos tratados con olanzapina, en los controles 2 y 3 (p = 0.036 y p = 0.016), en comparación con los pacientes que recibieron risperidona.

 

Discusión

La risperidona y la olanzapina son los dos antipsicóticos atípicos más utilizados, debido a su eficacia y al riesgo bajo de aparición de síntomas extrapiramidales. Según los resultados del presente estudio, la risperidona se asocia con cambios más importantes, respecto de la olanzapina, en la frecuencia cardíaca y en los parámetros ECG; en cambio, la terapia con olanzapina se vinculó con reducciones de la presión arterial diastólica en posición de pie.

El incremento de la frecuencia cardíaca, que se comprobó en las visitas 2 y 3 en los enfermos asignados al tratamiento con risperidona, pudo ser consecuencia del aumento de la dosis, después del primer control. Las modificaciones de la frecuencia cardíaca estuvieron en el espectro de la normalidad (60 a 100 latidos por minuto); sin embargo, es posible que el uso de dosis más elevadas se asocie con cambios clínicamente relevantes en este parámetro. El tratamiento con olanzapina no ocasionó modificaciones en la frecuencia cardíaca. Los autores recuerdan que ambos fármacos actúan bloqueando los receptores de dopamina, serotonina, histamina, muscarínicos y alfa-adrenérgicos, con distinta afinidad por cada uno de ellos. El aumento de la frecuencia cardíaca, en los enfermos tratados con risperidona, podría obedecer a la actividad simpaticomimética de este agente. No obstante, ningún enfermo presentó taquicardia (> 110 latidos por minuto).

Los pacientes tratados con risperidona presentaron prolongación del QTc, un fenómeno que no ocurrió entre los enfermos que recibieron olanzapina.

Recientemente se ha sugerido que la risperidona actúa de manera similar a los agentes antiarrítmicos de clase III, de modo que ocasiona bloqueo de la corriente rectificadora tardía de potasio (I_kr), dependiente de la concentración; el resultado final sería la prolongación del intervalo QTc.

Dicho intervalo es un marcador del potencial arritmógeno de las drogas, asociado, a su vez, con el riesgo de aparición de taquicardia ventricular. El intervalo QTc superior a 0.45 s en los hombres y a 0.47 s en las mujeres indica prolongación del intervalo. En un trabajo anterior, el intervalo QTc > 0.50 s se correlacionó con un aumento considerable del riesgo de torsades de pointes, un trastorno potencialmente fatal. Las modificaciones encontradas en la presente investigación, por lo tanto, no parecen clínicamente relevantes.

Ninguno de los fármacos evaluados en esta ocasión se asoció con cambios sustanciales de la presión arterial sistólica; sin embargo, la presión arterial diastólica en posición de pie se redujo considerablemente en los enfermos que recibieron olanzapina, posiblemente como consecuencia del bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa-1 y alfa-2 y de los receptores de histamina 5-HT_1A y 5-HT_2A.

La muestra reducida de enfermos fue la principal limitación del presente trabajo; las dosis utilizadas también fueron bajas.

Si bien los cambios observados no fueron clínicamente relevantes en ningún caso, podrían ser de mayor trascendencia en los pacientes con enfermedades cardiovasculares de base. Por este motivo, se recomienda la realización de ECG antes del tratamiento y una vez que se logra el estado de equilibrio. Asimismo, los estudios deberían repetirse cada vez que se indican aumentos de las dosis. Se debe prestar especial atención a los antecedentes personales de síncope y a los antecedentes familiares de muerte prematura por causas cardíacas, entre otros factores.

 

Conclusión

Los hallazgos del presente estudio indican que el riesgo de taquicardia es más alto en los enfermos que reciben risperidona; en cambio, la olanzapina se asocia con más riesgo de hipotensión postural. Los cambios ECG son infrecuentes, pero potencialmente graves, de modo que deben recibir atención especial en el contexto del tratamiento con estos fármacos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología - Psiquiatría