Características Distintivas del Lupus Eritematoso Sistémico de Inicio Tardío

• AUTOR : Arnaud L, Mathian A, Boddeart J, Amoura Z
• TITULO ORIGINAL : Late-Onset Systemic Lupus Erythematosus: Epidemiology, Diagnosis and Treatment
• CITA : Drugs & Aging 29(3):181-189, 2012
• MICRO : Si bien el lupus eritematoso sistémico clásicamente afecta a mujeres jóvenes, en el 3% al 18% de los pacientes, la enfermedad aparece después de los 50 años. En este caso, las manifestaciones clínicas, la evolución, la respuesta al tratamiento y la frecuencia de complicaciones graves suelen diferir respecto de la enfermedad de inicio a menor edad.

Introducción

La presencia de anticuerpos contra antígenos nucleares es característica del lupus eritematoso sistémico (LES), una enfermedad autoinmunitaria asociada con el compromiso de múltiples órganos, especialmente la piel, articulaciones, riñones, células sanguíneas y sistema nervioso. El LES por lo general aparece en mujeres jóvenes; sólo en el 3% al 18% de los casos comienza después de los 50 años. El este último caso, la enfermedad adopta características clínicas particulares.

El LES que aparece en las personas de mayor edad habitualmente es de inicio insidioso y menos grave. Por estos motivos, el diagnóstico suele demorarse. El objetivo del presente estudio fue revisar la epidemiología, el diagnóstico y el tratamiento del LES de inicio tardío (LES-IT).

Epidemiología

Un total de 29 estudios realizados en distintos países han evaluado en especial el LES-IT. También se dispone de información proporcionada por un metanálisis de 1989 que comparó 170 enfermos con LES-IT y 1 612 pacientes con LES clásico, de inicio precoz (LES-IP) y un análisis global de 2004 realizado por los autores, en el cual se compararon 714 y 4 700 enfermos con LES-IT y LES-IP, respectivamente.

La incidencia de LES-IT entre todos los casos de LES ha variado considerablemente según las series; la cifra más baja, de 3.6%, se refirió en un estudio de Brasil, en tanto que la más alta, de 20.1%, se registró en una investigación de Dinamarca. Con excepción de un trabajo, el umbral para definir al LES-IT fue de 50 años. En general, las investigaciones mencionadas indican que la prevalencia de LES-IT es baja y que disminuye con la edad. El predominio de compromiso en las mujeres también se reduce entre los pacientes de edad avanzada. Por ejemplo, en el estudio realizado por los autores, el cociente entre mujeres y hombres fue de 2.6 entre los enfermos con LES-IT en comparación con 13.2 en los pacientes con LES-IP. El análisis global de la literatura reveló una declinación similar, 4.4 en comparación con 10.6, respectivamente. Las diferencias probablemente reflejan la relación entre el LES y el estado estrogénico.

Diagnóstico

El examen físico y ciertos estudios de laboratorio son suficientes para establecer el diagnóstico de la enfermedad. El estudio bioquímico incluye las pruebas rutinarias en sangre y orina y la búsqueda de autoanticuerpos: anticuerpos antinucleares (AAN), anticuerpos contra el ADN de cadena doble (anti-ADN), anticuerpos anti-Ro (síndrome de Sjögren [SS]A) y anti-La (SSB), anti-ribonucleoproteínas (aRNP), anti-Sm y anticuerpos antifosfolipídicos. Si bien el American College of Rheumatology estableció una lista de once criterios útiles para el análisis homogéneo de los pacientes con LES en las investigaciones, éstos no son aplicables para los pacientes individuales. Estos criterios incluyen el eritema malar, el lupus discoide, la fotosensibilidad, las úlceras orales, la artritis, la serositis, el daño renal, los trastornos neurológicos, las citopenias, la serología y los AAN. La combinación de cuatro o más de estas once variables se asocia con una especificidad y sensibilidad diagnósticas de 95% y 75%, respectivamente. Por su parte, en el LES-IT se debe prestar particular atención al consumo de ciertos fármacos, asociados con LES; los más comunes en este sentido incluyen el acebutolol y otros betabloqueantes, procainamida, hidralazina, isoniazida, metildopa, carbamazepina, interferón alfa e inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. En el diagnóstico diferencial del LES-IT se deben considerar otras enfermedades del tejido conectivo y las vasculitis, fundamentalmente la polimialgia reumática y la arteritis temporal, el SS y la artritis reumatoidea (AR) de inicio tardío.

Manifestaciones clínicas del LES-IT

Diversos trabajos revelaron que el compromiso pulmonar y la serositis son más frecuentes en el LES-IT; en cambio, el eritema malar, la fotosensibilidad, la artritis y la nefropatía son las manifestaciones clínicas habituales del LES-IP. En el análisis global, el eritema malar, la fotosensibilidad, la alopecía, la púrpura y vasculitis cutánea, el fenómeno de Raynaud, los trastornos neuropsiquiátricos, la linfadenopatía, la nefritis lúpica y el síndrome nefrótico fueron considerablemente menos frecuentes en los enfermos con LES-IT. Además del compromiso pulmonar y de la serositis, el SS también es más común en el LES-IT a pesar de que no se registren diferencias significativas entre los grupos en la prevalencia de anticuerpos anti-Ro y anti-La. Los hallazgos sugieren que, al menos algunas de las manifestaciones distintivas del LES-IT podrían obedecer a la frecuente asociación con el SS. Por ejemplo, un estudio reveló que los enfermos con LES y SS tienden a ser de más edad y a tener una forma más leve de LES, asociada con menos frecuencia con compromiso renal, linfadenopatías y trombocitopenia. En cambio, el fenómeno de Raynaud se presentaría con más frecuencia en el LES-IT.

Numerosos trabajos sugirieron que la gravedad del LES disminuye con la edad; por ejemplo, el índice de exacerbaciones agudas, nefritis lúpica y síndrome nefrótico suele ser inferior en los pacientes con LES-IT. Cabe destacar, sin embargo, que los criterios para definir dichos trastornos variaron considerablemente según los trabajos y que sólo una minoría incluyó estudios anatomopatológicos. En un estudio, la frecuencia de nefritis lúpica fue de 6% en el LES-IT y de 22% en el LES-IP (p = 0.021); por su parte, la prevalencia de nefritis lúpica clase IV según los criterios de la International Society of Nephrology/Renal Pathology Society (ISN/RPS) fue de 2.1% y 18.4%, respectivamente (p = 0.005). Por el contrario, en una investigación se comprobó mayor daño orgánico en el LES-IT; en este caso se posible que el compromiso renal asociado con el LES no sea estrictamente atribuible a la actividad de la enfermedad.

El análisis global realizado por los autores reveló índices de supervivencia en los pacientes con LES-IT a los 5, 10 y 15 años de 84%, 71% y 59%, respectivamente; los porcentajes en los enfermos con LES-IP fueron de 95% (p < 0.04), 95% (p < 0.001) y 92% (p < 0.001), en igual orden. Las diferencias se tornaron significativas después del cuarto año de seguimiento pero los autores destacan que no se tuvo en cuenta la edad al momento del inicio del LES. Por lo tanto, el pronóstico más desfavorable en el LES-IT, en contraste con la menor gravedad de la enfermedad en este grupo, podría simplemente reflejar el efecto de la edad. De hecho, los trabajos realizados en las décadas del ochenta y del noventa no revelaron diferencias significativas en la supervivencia entre los sujetos jóvenes o de mayor edad, con LES. Por lo general, la mortalidad en los pacientes con LES-IT no es atribuible al LES sino a infecciones, trastornos cardiovasculares, enfermedades malignas o complicaciones asociadas con la terapia. Es importante destacar que el LES representa un factor de riesgo independiente de infarto de miocardio, aun después de considerar los factores convencionales de riesgo. En un estudio reciente, la enfermedad cardíaca isquémica fue la principal causa de muerte en los pacientes con LES; la edad fue un factor predictivo independiente de la mortalidad cardiovascular en estos enfermos.

Hallazgos serológicos en el LES-IT

En el análisis global de los autores, los anticuerpos anti-RNP (10% en los pacientes con LES-IT en comparación con 21% en los sujetos con LES-IP) y anti-Sm (9% y 17%, respectivamente) y la hipocomplementemia (45% respecto de 65%) fueron hallazgos menos frecuentes en los enfermos con LES-IT; por el contrario, los anticuerpos anti-ADN se detactaron con la misma frecuencia en los dos grupos, en tanto que el factor reumatoideo positivo fue más común en los sujetos con LES-IT.

Los AAN son relativamente frecuentes en los sujetos de edad avanzada, sin LES, motivo por el cual el umbral del título considerado habitualmente (> 1:80) podría no ser adecuado para establecer el diagnóstico del LES-IT. En opinión de los autores, en estos casos debería considerarse el título > 1:160.

Tratamiento

En una investigación, un menor número de pacientes con LES-IT requirió drogas citotóxicas para controlar la enfermedad. Los autores también comprobaron una menor necesidad de tratamiento con dosis altas de corticoides y de fármacos inmunosupresores.

El principal objetivo terapéutico en los pacientes con LES es tratar la fase aguda para evitar el daño orgánico a largo plazo; este propósito es particularmente válido para los enfermos de edad avanzada. En estos pacientes, sin embargo, siempre se debe prestar especial atención a las posibles interacciones farmacológicas y a la menor depuración renal de las drogas. Las opciones farmacológicas para el LES incluyen la combinación de agentes antipalúdicos y antiinflamatorios, los inmunosupresores y los agentes biológicos. Al igual que en el LES-IP, la selección del esquema más apropiado depende del tipo y de la gravedad de las manifestaciones clínicas.

Agentes antimaláricos

La hidroxicloroquina representa un pilar esencial en el abordaje de los pacientes con LES. El fármaco reduce el índice de exacerbaciones agudas y el daño global; además es particularmente eficaz para el tratamiento de las manifestaciones articulares y cutáneas. La toxicidad oftalmológica grave debe ser especialmente valorada ya que puede ser irreversible. Los antecedentes de hipersensibilidad a estos compuestos y la retinopatía de cualquier tipo son contraindicaciones para el uso de hidroxicloroquina. En los pacientes con LES-IT, los controles oftalmológicos deben realizarse a intervalos más cortos. El tratamiento de las manifestaciones cutáneas incluye el uso de protectores solares y de agentes antipalúdicos.

Antiinflamatorios

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) representan la primera línea de terapia para las anormalidades articulares; sin embargo, en los pacientes de edad avanzada se los debe utilizar con mucho cuidado porque se asocian con daño renal. Los pacientes deben recibir protectores gástricos y se deben monitorizar las interacciones farmacológicas, por ejemplo con los anticoagulantes.

A pesar del uso de AINE y antipalúdicos, en muchos enfermos con poliartritis grave, es necesario el tratamiento con dosis bajas a moderadas de corticoides. La toxicidad de los corticoides se asocia con importante morbilidad en las personas de edad avanzada; en especial se deben adoptar medidas para evitar la osteoporosis y otras complicaciones metabólicas. Cuando se requieren dosis de mantenimiento con prednisona > 10 a 15 mg por día, se deben agregar fármacos ahorradores de corticoides, entre ellos metotrexato y azatioprina. La serositis por lo general responde al tratamiento con dosis moderadas de corticoides (0.5 mg/kg/día) en tanto que los trastornos hematológicos se tratan con dosis moderadas a altas de esteroides (0.5 a 1 mg/kg/día) y, en ocasiones, con gammaglobulina por vía intravenosa o agentes inmunosupresores. Los enfermos con las formas más leves de nefritis lúpica, por ejemplo con glomerulonefritis mesangial (ISN/RPS clase II) pueden no requerir tratamiento o pueden necesitar únicamente terapia con corticoides e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

Otros inmunosupresores y terapias biológicas

Los pacientes con nefritis lúpica ISN/RPS de clase III o IV deberían ser tratados con dosis altas de corticoides y con ciclofosfamida o mofetil micofenolato, tal como está indicado para los enfermos jóvenes con LES. Las complicaciones neuropsiquiátricas también se tratan con dosis altas de corticoides y con agentes inmunosupresores. En los pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos está indicada la terapia con aspirina para evitar el tromboembolismo arterial y venoso.

Aunque los resultados de los primeros trabajos con agentes biológicos (Lupus Nephritis Assessment with Rituximab [LUNAR]) y Exploratory Phase II/III SLE Evaluation of Rituximab [EXPLORER]) no fueron alentadores, los estudios más recientes confirmaron la eficacia del belimumab (un agente que bloquea la estimulación de los linfocitos B). No obstante, la información para los pacientes de edad avanzada no es definitiva ya que este grupo de edad ha sido, en general, sistemáticamente excluido de las investigaciones. Las complicaciones infecciosas y las enfermedades malignas como complicaciones del tratamiento inmunosupresor deben ser especialmente consideradas en los enfermos de mayor edad.

Conclusiones

En general, el LES-IT tiende a tener un comienzo insidioso y a asociarse con menos complicaciones graves. En este grupo de edad, diversas consideraciones diagnósticas y terapéuticas merecen particular atención, concluyen los expertos.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica