Características Epidemiológicas, Clínicas y Tratamiento de la Enfermedad de Kawasaki

• AUTOR : Luca NJ, Yeung RS
• TITULO ORIGINAL : Epidemiology and Management of Kawasaki Disease
• CITA : Drugs 72(8):1029-1038, May 2012
• MICRO : La enfermedad de Kawasaki es una vasculitis sistémica aguda que afecta a los niños pequeños; es causa importante de enfermedad coronaria y puede asociarse con complicaciones graves.

Introducción

La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis sistémica aguda que compromete predominantemente las arterias coronarias y que afecta a la población pediátrica; en los países desarrollados representa la principal causa de enfermedad cardíaca adquirida. El diagnóstico se basa en la presencia de fiebre durante 5 días o más en combinación con cuatro de los siguientes criterios: conjuntivitis no purulenta bilateral, exantema polimorfo, alteraciones en las extremidades, enantema de los labios y la cavidad bucal y linfadenopatías cervicales.

En la presente revisión, los autores describieron las características clínicas y epidemiológicas y las opciones terapéuticas de la enfermedad.

Epidemiología

La EK se describió por primera vez en Japón en 1967, aunque afecta a niños de todo el mundo. Aproximadamente el 75% de los casos se observa en pacientes menores de 5 años, con predominio en los varones. Sin embargo, existen variaciones importantes en la incidencia y en las características epidemiológicas de la enfermedad entre los países y las poblaciones de distinto origen étnico.

América del Norte

Un estudio reciente realizado en Canadá halló un aumento de la incidencia global de EK en los niños de 0 a 4 años de 14.4 por 100 000 entre 1995 y 1997 a 26.2 por 100 000 entre 2004 y 2006. La mayoría de los casos se produjo entre noviembre y marzo. En los EE.UU., las cifras fueron similares, con índices de 17.5 por 100 000 hospitalizaciones en los niños de menos de 5 años para 1997, con aumento a 20.8 por 100 000 en 2006. El 76.8% de los niños internados por EK tenía menos de 5 años. La prevalencia es mucho más alta en los pacientes de origen asiático (30.3 por 100 000) en comparación con los niños blancos no hispánicos (12 por 100 000). El índice anual promedio en Hawai, entre 1996 y 2006, fue de 50.4 por 100 000 en los niños de menos de 5 años. En este caso no se comprobaron variaciones estacionales en los índices de internación por EK.

Europa

Su incidencia es sustancialmente inferior en Europa en comparación con América del Norte; en Dinamarca y los Países Bajos, la incidencia anual es de 4 a 5 por 100 000 en los niños menores de 5 años. En el caso de Dinamarca, también se comprobó una variabilidad estacional, con cifras más altas entre noviembre y enero, fenómeno que no se observó en los Países Bajos. Las estadísticas del Reino Unido, para 1998 a 2003, mostraron un patrón similar, con una incidencia máxima durante el invierno. Nuevamente, la frecuencia resultó mayor en los niños de origen asiático.

Asia

La mayor incidencia de EK en todo el mundo se registra en Japón, país en el cual se produjeron tres epidemias importantes: en 1979, 1982 y 1986. La frecuencia se ha incrementado progresivamente en el curso del tiempo. La incidencia anual promedio entre 2007 y 2008 fue de 216.7 por 100 000 niños de 0 a 4 años; los datos también indican que la vasculitis es más frecuente en los meses de invierno. El índice de recurrencia es de 3.5%; aproximadamente el 1.4% de los enfermos tiene un hermano con la enfermedad.

La incidencia anual entre 2006 y 2008 en Corea fue de 113.1 por 100 000 niños de menos de 5 años; la frecuencia máxima se constató en diciembre. El índice de recurrencia fue de 2.2% y el índice de compromiso en hermanos, de 0.17%.

En cambio, la EK es sustancialmente menos común en China, con cifras de 39, 55 y 69 por 100 000 niños de menos de 5 años en Hong Kong, Pekín y Taiwán, respectivamente. En esa región, la EK aparece predominantemente en los meses de verano; el índice de recurrencia es de 1.5%.

Oceanía

La incidencia de EK en Nueva Zelanda, entre 2001 y 2002, fue de 8 por 100 000 niños de menos de 5 años; la frecuencia también fue más alta entre los pacientes de origen chino, japonés o coreano. La incidencia en Australia, entre 1993 y 1995, fue de 3.7 por 100 000 niños menores de 5 años.

Evolución y factores de riesgo

La formación de aneurismas en las arterias coronarias (AAC) es una de las complicaciones más importantes de la EK. En relación con el tamaño de éstos, la mayoría de los grupos considera la clasificación de AAC gigantes (8 mm o más) y AAC no gigantes (4 a 8 mm). Sin embargo, en los pacientes de menos de 5 años, un diámetro de 3 mm o más también sugiere aneurismas. Las lesiones de las arterias coronarias (LAC) se definen con un diámetro igual o superior a 2.5 desviaciones estándar por encima del promedio, según la superficie corporal (Z scores).

El tratamiento precoz con gammaglobulina por vía intravenosa (IgGIV) reduce considerablemente el riesgo de formación de AAC. La edad de menos de un año y por encima de los 5 años y la necesidad de administración de IgGIV y de corticosteroides son factores asociados con mayor riesgo de aparición de AAC gigantes. En Taiwán, los AAC son más comunes en los varones y en los niños de más de 5 años. Los estudios mostraron una mortalidad de 0.04% en Canadá a 0.0003% en Japón.

Tratamiento de la EK aguda

Acido acetilsalicílico

Ningún estudio aleatorizado comparó la evolución de los enfermos con EK aguda tratados con aspirina respecto del placebo. En un trabajo en 92 pacientes que comparó la terapia con ácido acetilsalicílico (ASA), en dosis de 30 mg/kg/día, frente al tratamiento antibacteriano, no se observaron diferencias significativas en el índice de formación de AAC. En una revisión Cochrane reciente sólo se identificó un estudio aleatorizado que evaluó la eficacia de ASA (30 a 50 mg/kg/día) en combinación con IgGIV; no se encontraron diferencias importantes en la incidencia de LAC.

El beneficio de las dosis altas o moderadas de ASA en la EK aguda todavía es tema de debate. Según los autores, la aspirina en dosis bajas se asocia con efectos antiagregantes plaquetarios al inhibir la ciclooxigenasa y, en dosis altas, ejerce una acción antiinflamatoria mediante la supresión del factor nuclear kappaB, un factor de transcripción. En los EE.UU., los niños con EK aguda habitualmente son tratados con dosis altas de ASA (80 a 100 mg/kg/día), en tanto que en Japón se utilizan dosis intermedias (30 a 50 mg/kg/día). Sin embargo, en un estudio no se comprobaron diferencias sustanciales en la incidencia de alteraciones coronarias al mes, en relación con el uso de dosis altas, intermedias o bajas de ASA (< 30 mg/kg). Tampoco se encontraron diferencias entre el uso de ASA y la terapia sin ASA. En la mayoría de los centros, la EK subaguda se trata con dosis bajas de ASA por su efecto antiagregante plaquetario.

IgGIV

En 1983 se comunicó por primera vez la eficacia de la IgGIV en 14 pacientes con EK. Los autores del trabajo refirieron una reducción de la duración de la fiebre, de los niveles de la proteína C-reactiva (PCR) y del índice de AAC (17% en comparación con 0%). Los estudios posteriores que compararon el uso exclusivo de ASA contra la terapia combinada con ASA más IgGIV (400 mg/kg/día durante 4 días) hallaron disminuciones importantes en la frecuencia de LAC en la fase aguda febril y a los 2 meses del tratamiento.

Un estudio multicéntrico de 1991 comparó la eficacia de dosis múltiples de IgGIV contra la administración de una única dosis de 2 g/kg; la prevalencia de alteraciones coronarias fue mayor en el primer grupo.

Según los resultados de una revisión Cochrane reciente, la terapia con IgGIV se asocia con una disminución del riesgo de lesiones coronarias a los 30 días y a los 60 días. La administración de 2 g/kg sería más eficaz para ello.

Aunque los mecanismos de acción de la IgGIV todavía no se conocen por completo, es posible que participen la inmunosupresión mediante la modulación de la producción de citoquinas proinflamatorias, la regulación de la expresión y función de los receptores Fc, la inhibición de la activación del sistema del complemento, la neutralización de superantígenos bacterianos u otros agentes infecciosos y la modulación de la activación, diferenciación y funciones efectoras de los linfocitos T y B y de las células presentadoras de antígenos. La inhibición de la producción del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) también parece importante.

Anticoagulantes

La EK se caracteriza por trombocitosis y activación plaquetaria, por lo cual está indicado el tratamiento con antiagregantes plaquetarios. En la fase subaguda de la enfermedad se suele indicar ASA en dosis de 3 a 5 mg/kg/día, incluso en los enfermos sin indicios de daño de las arterias coronarias. El tratamiento se mantiene hasta que el ecocardiograma es normal.

Por el momento no se dispone de recomendaciones terapéuticas puntuales para los pacientes con LAC; las estrategias se basan en las observaciones de los estudios realizados en adultos con enfermedad coronaria. Estos pacientes deben ser asistidos por un equipo multidisciplinario y el objetivo principal del tratamiento reside en evitar la formación de trombos. La intensidad de la terapia depende de la magnitud y de la gravedad de las lesiones coronarias.

Los niños con alteraciones coronarias deberían continuar indefinidamente el tratamiento con dosis bajas de ASA; en los pacientes con lesiones más graves, se recomienda el agregado de algún otro antiagregante plaquetario, por ejemplo, clopidogrel o dipiridamol. Los pacientes con AAC gigantes o grandes deben ser tratados en forma más intensiva, con antiagregantes plaquetarios más heparina o warfarina. Al menos 2 estudios retrospectivos sugirieron que el abciximab, un inhibidor de la glucoproteína plaquetaria IIb/IIIa, podría inducir la regresión de los AAC grandes, tanto en la fase aguda como a largo plazo.

Tratamiento de la EK refractaria

Se estima que el 10% a 20% de los pacientes tiene EK refractaria al tratamiento inicial con IgGIV; estos enfermos tienen más riesgo de presentar alteraciones coronarias. La mayoría de los grupos recomienda una segunda administración de 2 g/kg de IgGIV, en combinación con otros inmunosupresores.

Corticosteroides

La eficacia de los corticosteroides es tema de debate, ya que los primeros estudios sugirieron que el tratamiento podría aumentar el riesgo de aparición de AAC. Los ensayos posteriores no confirmaron este peligro, pero tampoco mostraron ventajas adicionales a partir del uso de corticosteroides.

En un estudio en pacientes que no respondieron a 2 dosis de IgGIV se comparó la eficacia de la metilprednisolona en pulsos por vía intravenosa, durante 3 días, respecto de un tercer curso de IgGIV. El tratamiento con corticosteroides redujo la duración de la fiebre. Los resultados de investigaciones posteriores no fueron concluyentes.

Inhibidores del TNF-alfa

Los pacientes con EK presentan niveles elevados de TNF-alfa; en modelos con animales se demostró la importancia fisiopatogénica del TNF-alfa en la inflamación y en la formación de los aneurismas coronarios. En los mismos modelos, el bloqueo del TNF-alfa se asoció con mejor evolución de las lesiones coronarias. Los primeros estudios con inhibidores del TNF-alfa (infliximab y etanercept) datan de hace más de una década.

En un estudio que incluyó pacientes refractarios a 2 dosis de IgGIV y a metilprednisolona en pulsos, la terapia con infliximab se asoció con remisión de la fiebre. El mismo efecto se observó en 11 de 12 enfermos de otro trabajo, tratados con infliximab en dosis de 5 mg/kg; sin embargo, el diseño del estudio no fue apto para establecer conclusiones definitivas en relación con el inhibidor del TNF-alfa respecto de una segunda dosis de IgGIV. En otro estudio, el infliximab fue superior en eficacia a una segunda dosis de IgGIV en cuanto a la duración de la fiebre y de la internación. Ambas modalidades se asociaron con la misma evolución coronaria.

Los autores destacan que los inhibidores del TNF-alfa reducen los niveles del receptor soluble y de la interleuquina 6, pero no modifican la concentración del factor de crecimiento del endotelio vascular y de las moléculas asociadas con el daño vascular (damage-associated molecular pattern molecules), posiblemente involucradas en la patogenia de las lesiones agudas de la EK.

En un estudio en 15 pacientes se evaluó el efecto del tratamiento inicial con etanercept en combinación con IgGIV; ningún enfermo presentó recidiva febril ni requirió nuevas terapias. Los autores advierten sobre el peligro del uso de inhibidores del TNF-alfa en el contexto de infecciones concurrentes en los pacientes con EK.

Otros inmunosupresores

Algunos grupos han evaluado la utilización de ciclosporina, ciclofosfamida y ulinastatina (un inhibidor de la elastasa), pero los resultados por el momento no son concluyentes.

Complicaciones agudas de la EK

Síndrome de shock/miocarditis

Aproximadamente el 7% de los pacientes con EK tiene inestabilidad hemodinámica; los enfermos con hipotensión arterial o con signos clínicos de perfusión deficiente suelen tener niveles más bajos de hemoglobina, menor recuento de plaquetas y mayor concentración de la PCR. Además, tienden a ser refractarios al tratamiento con IgGIV y presentan, con mayor frecuencia, alteraciones coronarias, regurgitación mitral y reducción de la fracción de eyección. En los enfermos con síndrome de shock, los corticosteroides representan una opción terapéutica importante. De hecho, la administración de metilprednisolona por vía intravenosa se asocia con rápida mejoría de la función cardíaca.

La mayoría de los pacientes con EK tiene miocarditis de diversa intensidad; la ecocardiografía puede mostrar aumento de las dimensiones de fin de sístole y de fin de diástole del ventrículo izquierdo y menor contractilidad del miocardio; en un estudio, la terapia con IgGIV mejoró la función cardíaca.

Síndrome de activación de los macrófagos

El síndrome de activación de los macrófagos (SAM) o linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria se caracteriza por la activación y la proliferación descontroladas de los linfocitos T y los macrófagos; el resultado es la fagocitosis de las células hematológicas, la coagulopatía por consumo, el shock y la insuficiencia multiorgánica.

En un estudio reciente en 638 pacientes con EK, la prevalencia de SAM fue de 1.9%; estos pacientes permanecen febriles luego de la administración de IgGIV, tienen niveles altos de las transaminasas hepáticas y concentración de ferritina superior a 500 µg/l. La mayoría de ellos presenta también esplenomegalia, citopenias y aumento de los niveles del dímero-D.

Cabe destacar que el SAM puede ser la presentación inicial de la EK. Dado que el trastorno puede evolucionar rápidamente, el diagnóstico temprano es esencial. La terapia de primera línea consiste en IgGIV, por lo general en combinación con metilprednisolona o dexametasona. Algunos enfermos pueden requerir ciclosporina.

Conclusiones

La incidencia de la EK está en aumento en todo el mundo; la enfermedad es más frecuente en los niños de menos de 5 años, en los varones y en los pacientes de origen asiático. La IgGIV en dosis elevadas y el ASA mejoran la evolución coronaria. Aunque el tratamiento de la EK refractaria a las primeras opciones de tratamiento sigue siendo tema de debate, las alternativas se basan en cursos adicionales de IgGIV, corticosteroides e inhibidores del TNF-alfa. Los pacientes deben ser estrictamente controlados con la finalidad de detectar, de forma precoz, el síndrome de shock, la miocarditis y el SAM, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría