Caracterizan los Adenomas Corticotróficos Silentes

• AUTOR : Raverot G, Wierinckx A, Trouillas J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Clinical, Hormonal and Molecular Characterization of Pituitary ACTH Adenomas without (Silent Corticotroph Adenomas) and with Cushing’s Disease
• CITA : European Journal of Endocrinology 163(1):35-43, Jul 2010
• MICRO : Los adenomas corticotróficos silentes se definen como macroadenomas sin signos clínicos de hipercortisolismo, si bien se vinculan con altos niveles de ACTH, un reducido cociente cortisol/ACTH y diferenciación corticotrófica a nivel histológico, bioquímico y molecular.

Introducción

Los adenomas corticotróficos suelen desencadenar el síndrome de Cushing, caracterizado por manifestaciones secundarias por hipercortisolismo (obesidad central, facies de luna llena, diabetes, hipertensión, osteoporosis). En el 80% de los casos se reconoce en las imágenes por resonancia magnética (IRM) la presencia de un microadenoma; en otros enfermos se describen macroadenomas que se asocian con síntomas de masa ocupante. Sin embargo, los adenomas corticotróficos silentes (ACS) representan tumores de la hipófisis sin signos clínicos de enfermedad de Cushing. En virtud de la ausencia de hipercortisolismo, los marcadores biológicos en estos pacientes son limitados, aunque puede reconocerse la presencia de un aumento leve de la concentración de adrenocorticotrofina (ACTH) o de la secreción de ACTH de alto peso molecular sin actividad biológica. Se ha postulado que el procesamiento incompleto o aberrante de la proopiomelanocortina (POMC) es el fundamento de la ausencia de expresión de estos adenomas.

Se presentan en este ensayo los resultados de un análisis clínico, hormonal y molecular de individuos con corticotropinomas y ACS, con diferenciación entre microadenomas y macroadenomas.

Pacientes y métodos

Sobre un total de 306 historias clínicas de individuos operados por un corticotropinoma entre 1978 y 2007 en el hospital de referencia de los autores, se eligieron los 50 casos de los cuales se disponía de datos completos en términos clínicos, radiológicos y bioquímicos. Asimismo, los investigadores obtuvieron información molecular de 21 de estos enfermos.

Fue posible definir el tamaño tumoral mediante las IRM prequirúrgicas, así como la extensión tumoral y la eventual extensión al seno cavernoso. El diagnóstico de la enfermedad de Cushing se concretó sobre la base de la presencia de signos y síntomas de hipercortisolismo, elevación de los niveles plasmáticos de ACTH, incremento de la concentración sérica y urinaria de cortisol, ausencia de ritmo circadiano de esta hormona, ausencia de supresión de la ACTH con la prueba de dexametasona intravenosa y aparición de un tumor hipofisario en las IRM.

El diagnóstico de ACS se llevó a cabo en función de la ausencia de manifestaciones de hipercortisolismo con inmunorreactividad para ACTH en las muestras tumorales. En los preparados histológicos se completaron pruebas de detección de ACTH, citoqueratina, lipotrofina, prolactina, somatotrofina y antígenos Ki67 y p53. Los análisis moleculares consistieron en la aplicación de técnicas de reacción en cadena de la polimerasa para la identificación de la expresión de los genes POMC, TPIT (un factor de trascripción), PC1/3 (prohormona convertasa 1/3), GR-alfa (receptor de glucocorticoides) y galectina-3. De este modo, se confirmaron 36 casos de tumores asociados con enfermedad de Cushing (21 microadenomas y 15 macroadenomas) y 14 casos con ACS.

Todos los datos reunidos se procesaron con pruebas estadísticas y se definió como significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

Los 14 sujetos con ACS (9 varones y 5 mujeres, con una media de edad de 51.6 ± 13.7 años) habían consultado por alteraciones del campo visual (n = 7), cefalea (n = 4), amenorrea/galactorrea (n = 3), infarto tumoral con parálisis de la musculatura ocular extrínseca o rinorrea (n = 1). Si bien tres de estos individuos presentaban hipertensión y obesidad, la incidencia de estas manifestaciones era similar a la de la población general del mismo grupo etario, en ausencia de otros signos que permitieran sospechar hipercortisolismo.

Por otra parte, los 15 individuos con macroadenomas (5 varones y 10 mujeres, con una media de edad de 47.8 ± 15.6 años) se caracterizaron por una presentación clínica heterogénea. En tres casos se describieron signos de masa cerebral ocupante, mientras que en los 12 enfermos restantes se observaron parámetros típicos de hipercortisolismo.

En otro orden, los 21 pacientes con microadenomas (1 varón y 20 mujeres, con una media de edad de 35.9 ± 14.7 años) presentaban manifestaciones clínicas definidas de hipercortisolismo, como aumento ponderal (n = 19), hipertensión (n = 7), depresión (n = 4), diabetes (n = 7), estrías (n = 10), hirsutismo (n = 8) y amenorrea (n = 12). Este subgrupo de enfermos se caracterizaba por diferencias significativas en la edad y en la distribución por sexos en relación con las restantes cohortes.

Los expertos manifiestan que las concentraciones séricas matinales de cortisol eran normales en todos los pacientes con ACS, si bien los niveles de ACTH eran elevados en todos aquellos en los cuales este dato estaba disponible, con un promedio de 118.7 ± 226.3 ng/l. Los individuos con macroadenomas y microadenomas presentaron niveles elevados de cortisol (802.2 ± 790.0 nmol/l y 652.8 ± 172.1 nmol/l, en ese orden) y de ACTH (162.3 ± 108.5 ng/l y 58.0 ± 27.9 ng/l, respectivamente). En este contexto, las concentraciones matutinas de cortisol de los pacientes con ACS era significativamente menor que la descrita en los restantes grupos. Los niveles de ACTH de los sujetos con microadenomas eran significativamente menores que los valores de los enfermos con macroadenomas; no obstante, las concentraciones de ACTH de los individuos con macroadenomas eran superiores a las informadas en los pacientes con ACS, pero esta diferencia no alcanzó niveles de significación estadística. Esta disociación se expresó mediante el cálculo del cociente cortisol/ACTH, el cual era significativamente mayor en los individuos con microadenomas que en aquellos con macroadenomas o ACS.

Al analizar los datos disponibles sobre la prueba de supresión de ACTH y cortisol con dexametasona intravenosa, no se comprobaron diferencias entre el umbral mínimo de cortisol entre los pacientes con microadenomas o macroadenomas. No obstante, se reconoció que el nadir de la concentración de ACTH durante la prueba y el nivel sérico posterior de esta hormona resultó significativamente más elevado en los enfermos con macroadenomas.

Los expertos comentan que todos los ACS fueron tumores sin diferencias aparentes en el tamaño y en la capacidad invasora en comparación con los macroadenomas. En cambio, ninguno de los cinco pacientes con microadenomas y enfermedad de Cushing se asoció con invasión del seno carotídeo o del seno esfenoidal. Entre los individuos de los cuales se dispuso de datos moleculares, 6 de 7 pacientes con macroadenomas y 5 de 9 sujetos con ACS se caracterizaron por presentar corticotropinomas típicos. En cinco casos no fue posible la identificación corticotrófica por medio de la histología, por lo cual el diagnóstico se realizó por la detección de péptidos de la POMC en el examen inmunocitoquímico. Se destaca la ausencia de diferencias entre los tres subgrupos en términos de los marcadores de proliferación. Así, el índice de marcación de Ki67 era inferior al 3%, incluso en un caso de carcinoma.

Se destaca que la expresión del gen POMC fue reconocida en todas las muestras disponibles, sin acompañarse de la expresión de los restantes genes que codificaban hormonas. Se admitió así la ausencia de contaminación tisular con tejido hipofisario normal. Entre los pacientes con microadenomas se confirmó una expresión homogénea de los genes POMC y TPIT, mientras que estos parámetros variaban en forma acentuada en los otros subgrupos. Los autores manifiestan la existencia de una correlación significativa entre la expresión de ARN mensajero de los genes POMC y TPIT tanto en los sujetos con ACS como en aquellos con macroadenomas. Por otra parte, la expresión de los genes PC1/3 y galectina-3 resultó significativamente superior en los enfermos con microadenomas en comparación con los integrantes de los grupos restantes.

Discusión

La descripción clínica del ACS constituye un desafío, dado que se trata de tumores poco frecuentes que, a raíz de su presentación con efecto de masa ocupante cerebral, son resueltos en forma directa por los neurocirujanos con reducida evaluación endocrina. Asimismo, la clasificación clínica de estas neoplasias también resulta compleja.

En cuatro grandes estudios previos se describieron 104 casos, si bien la mayor parte de los datos corresponden a las características histológicas, con escasa información acerca de los parámetros clínicos y hormonales. En función de los ensayos anteriores y de la presente casuística, los expertos caracterizan los ACS como macroadenomas cuya repercusión clínica se asocia con síntomas de masa ocupante en ausencia de signos de hipercortisolismo, con cortisolemia normal, ACTH circulante elevada y tinción histológica positiva para ACTH o POMC.

Los sujetos con ACS tienen una mayor probabilidad de ser varones y de mayor edad en comparación con los pacientes con microadenomas. De acuerdo con los datos de esta serie de casos, se reconocen similitudes entre los ACS y los macroadenomas en términos de la distribución por sexos y grupos etarios, la tasa elevada de invasión y recurrencia y las anomalías en el procesamiento de la POMC, reconocidas por la disociación entre los niveles de cortisol y ACTH y la débil expresión del gen PC1/3. Del mismo modo, ambas formas tumorales resultan semejantes en relación con la variabilidad de la diferenciación citológica y la expresión molecular de los genes POMC y TPIT, con escasa expresión del gen galectina-3.

Se admite que no se conocen con certeza los mecanismos subyacentes de la falta de manifestaciones de hipercortisolismo de los ACS. Una de las hipótesis para explicar el procesamiento anormal de la POMC es la alteración de la expresión del gen PC1/3, que codifica una enzima asociada con el cribado de la POMC en ACTH funcionante en los corticotropos. La acentuada correlación entre la expresión de los genes POMC y TIPT descrita en los ACS y los macroadenomas, con menores niveles para ambos genes en los sujetos con ACS, permite presumir que estos tumores se asocian con diversos niveles de diferenciación, con la inclusión de algunos casos de corticotropinomas poco diferenciados.

Conclusiones

Los ACS se consideran macroadenomas corticotróficos sin signos clínicos de hipercortisolismo, si bien se vinculan con altos niveles de ACTH, un reducido cociente cortisol/ACTH y diferenciación corticotrófica a nivel histológico, bioquímico y molecular. La similitud entre los ACS y los macroadenomas, así como sus diferencias hormonales y moleculares con los microadenomas, permiten sospechar la presencia de vías patológicas comunes para ambas formas tumorales.

Ref : ENDO, ONCO.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Oncología