Carbamazepina en Dolor Neuropático Crónico y Fibromialgia

• TITULO : Carbamazepina en Dolor Neuropático Crónico y Fibromialgia
• AUTOR : Wiffen P, Derry S, Moore R, Kalso E
• TITULO ORIGINAL : Carbamazepine for Chronic Neuropathic Pain and Fibromyalgia in Adults (Review)
• CITA : Cochrane Database of Systematic Reviews (4):1-48, Abr 2014
• MICRO : Es probable que la carbamazepina sea eficaz para tratar algunas formas de dolor neuropático crónico, pero existen limitaciones importantes en las pruebas sobre su utilidad.

Introducción

En los últimos años han aparecido varios estudios sobre el papel de los anticonvulsivos en el tratamiento del dolor agudo y crónico, especialmente el neuropático, incluido el uso de compuestos más nuevos, como gabapentín y lamotrigina. En 2010 se realizó una revisión amplia sobre el papel de la carbamazepina en este contexto, pero posteriormente se modificaron los criterios (aumentó el rigor) para valorar las publicaciones y los resultados sobre dolor crónico, por lo que el objetivo de la presente investigación fue confirmar los informes previos sobre la eficacia de este anticonvulsivo en individuos con dolor neuropático y fibromialgia. Se consideró especialmente la magnitud de los estudios y su duración, el tipo de resultados informados y los métodos estadísticos usados. Existen pruebas de que las tasas de respuesta de los distintos tipos de dolor crónico a los mismos compuestos son diferentes, por lo que se debería evaluar cada entidad por separado. Si bien la etiología de la fibromialgia parece ser diferente de la del dolor neuropático crónico, ambos cuadros suelen responder a los mismos fármacos, por lo que se analizaron en conjunto (además existen pocas investigaciones sobre estos temas).

En 2011 se definió el dolor neuropático como aquel cuadro doloroso secundario a lesiones o enfermedad del sistema somatosensorial. Si bien puede ser provocado por lesiones neuronales, suele ser seguido por cambios en el sistema nervioso central (SNC). La fibromialgia es una enfermedad que cursa con dolor generalizado durante más de 3 meses, con dolor a la palpación en 11 o más puntos de 18 regiones específicas, y muchas veces se asocia con alteraciones en el sueño, la fatiga y la depresión. Si bien se conoce menos sobre este trastorno, también se cree que habría cambios en el SNC, en ambos cuadros los pacientes pueden experimentar fenómenos sensoriales similares y puede haber cambios en las fibras nerviosas periféricas. En el Reino Unido, la incidencia de neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, dolor de miembro fantasma y neuropatía diabética dolorosa es de 28, 27, 0.8 y 21 cada 100 000 individuos, en ese orden, aunque otros autores han hallado tasas diferentes, y hay pruebas de que algunas formas de dolor neuropático (como el secundario a diabetes y la neuralgia posherpética) podrían ser cada vez más frecuentes. La fibromialgia es un cuadro común, especialmente en mujeres (es 6 veces más frecuente en ellas, en comparación con los hombres), con una prevalencia de hasta el 12%. La terapia para el dolor neuropático y la fibromialgia no suele ser eficaz, y sólo una minoría de los individuos informan beneficios clínicamente importantes durante el tratamiento (10% a 25% presentan mejoría > 50% en la intensidad del dolor, en comparación con placebo). En la actualidad se combina la farmacoterapia con intervenciones físicas o cognitivas, o bien ambas, y los analgésicos tradicionales generalmente no son eficaces. Algunos pacientes han informado beneficios secundarios al uso de parches con lidocaína o capsaicina (esta última sería más útil en sujetos con neuralgia posherpética). La carbamazepina fue aprobada para el tratamiento de paroxismos de dolor trigeminal, pero se ha asociado con toxicidad grave, como muerte por reacciones hematológicas y trastornos cutáneos graves o limitaciones físicas y mentales (especialmente perjudiciales en ancianos), además de interacciones farmacológicas importantes. El mecanismo de acción de la carbamazepina se relaciona con la estabilización del estado inactivo de los canales de sodio regulados por voltaje, por lo que las células cerebrales son menos excitables.

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en bases de datos informatizadas y se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados, a doble ciego, con al menos 10 participantes por cada grupo de tratamiento, que debía durar como mínimo 2 semanas (idealmente > 8 semanas). Se excluyeron los estudios de dolor experimental, los informes de casos y las observaciones clínicas, así como cuadros como las migrañas y las cefaleas. La edad de los pacientes incluidos debía ser > 18 años, y se permitió la inclusión de personas con distintos tipos de dolor neuropático crónico (neuropatía diabética, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, dolor de miembro fantasma, dolor posquirúrgico o traumático, neuropatía secundaria al cáncer o al virus de la inmunodeficiencia humana y lesiones de la médula espinal), fibromialgia o síndrome de dolor regional complejo tipo I o tipo II; también se incluyeron sujetos con más de una forma de estos tipos de dolor. Se evaluaron los estudios en los que se hubiera usado carbamazepina, a cualquier dosis y administrada por cualquier vía, en comparación con placebo, otros fármacos o ninguna otra intervención; no se incluyeron investigaciones en las que la carbamazepina fuera empleada para tratar el dolor secundario al uso de otros fármacos. Se usaron los criterios IMMPACT para definir el beneficio moderado y considerable sobre el dolor crónico (al menos 30% o 50%, respectivamente, de alivio del dolor con respecto a los valores iniciales, o bien mejoría importante o mayor en la escala Patient Global Impression of Change). Se registraron los efectos adversos (incluidos los graves), el abandono de los estudios secundario a éstos y los fallecidos durante la investigación. Se valoró el riesgo de sesgo y la heterogeneidad estadística mediante criterios estandarizados y se calcularon los riesgos relativos (RR), el número necesario a tratar y el número necesario para dañar. Se analizaron los resultados según intención de tratar y se hicieron análisis de subgrupos.

Resultados

Se identificaron dos investigaciones nuevas con respecto a revisiones previas que eran potencialmente importantes, pero no satisfacían los criterios de inclusión, por lo que no fueron agregadas en esta actualización. En total se incluyeron 10 estudios (en 11 publicaciones) con 480 participantes, de los cuales 414 fueron aleatorizados para recibir carbamazepina. La media de edad en los estudios fue de 52 a 59 años (entre 20 y 84), en tres no se informaba la edad o el sexo, y la mayoría de los participantes fueron mujeres. Se usaron dosis de carbamazepina de entre 100 y 2400 mg diarios, y la mayoría de los estudios eran cruzados, con sólo uno de ellos con un diseño de grupos paralelos. La duración de las intervenciones, en general, fue breve, < 4 semanas, y los cuadros dolorosos estudiados fueron la neuralgia del trigémino, la neuropatía diabética y el dolor posterior al accidente cerebrovascular (ACV). Cinco de los estudios habían sido publicados en la década de 1960, y sólo uno, en los últimos diez años. Es por esto que en pocas investigaciones se informaron los resultados del mismo modo, y fue difícil realizar metanálisis de la información conjunta. Cinco estudios que habían sido incluidos en revisiones previas fueron ahora excluidos, puesto que las intervenciones no incluyeron doble ciego (tres casos: uno de herpes zoster, otro de neuralgia posherpética y otro de neuralgia del trigémino) o incluían a menos de 10 participantes (dos estudios de neuralgia del trigémino).

De un máximo de 5 puntos en la Oxford Quality Scale, en dos estudios el puntaje fue de 5, en cinco, de 4, en uno, de 3, y en dos, de 2; los puntajes menores se debieron a información insuficiente sobre las interrupciones del tratamiento o los detalles de la aleatorización y el ciego. En todos los estudios incluidos se halló riesgo potencial de sesgo, debido a tres fuentes principales: tamaño (el máximo número de sujetos incluidos fue de 12 a 66, con una media de 33), duración del tratamiento (de entre 5 días y 42 meses, con un estudio de 8 semanas, tres de 4 semanas, y varios de entre 5 y 14 días) y resultados. En los estudios se usaron diferentes medidas para cuantificar el dolor o valorar los resultados, y en algunos casos no se especificó cómo los pacientes se beneficiaban con el tratamiento. En ninguna de las investigaciones se describió el manejo de los datos incompletos, y no se realizaron análisis según intención de tratar.

Se incluyeron diez estudios para analizar el efecto de las intervenciones, de los cuales cinco describían el uso de carbamazepina en pacientes con neuralgia del trigémino; tres eran ensayos clínicos controlados con placebo, con dosis máximas de 1000 mg. En estos se observó que había respuesta completa o muy buena en 19 de 27 sujetos tratados, y cuando se probaron dosis máximas de 2400 mg diarios durante 14 días la respuesta fue buena o excelente en 15 de 20 pacientes. En dos estudios con controles activos se comparó la carbamazepina: a la dosis máxima tolerada no fue superior a la tocainida tras 10 días de terapia, y a dosis máximas de 1200 mg diarios no fue mejor que la pimozida. En cuatro investigaciones se usó carbamazepina en sujetos con neuropatía diabética; dos eran ensayos clínicos controlados con placebo, y se observó mejoría en 17 de 30 pacientes tratados con carbamazepina y preferencia por este compuesto en más de la mitad de los sujetos. En un estudio se compararon dosis de 200 mg de carbamazepina con 10 mg de nortriptilina y 0.5 mg de flufenazina durante 4 semanas, y ambas estrategias redujeron el dolor y la parestesia en forma similar; otro autor comparó venlafaxina con carbamazepina, y el efecto del primer fármaco fue mayor. En un estudio en el que se comparó carbamazepina con amitriptilina y placebo para tratar el dolor posterior al ACV se observó mejoría global en 10 de 15, 5 de 15 y 1 de 15 pacientes tratados con esos compuestos, en ese orden. Los autores analizaron en forma conjunta todas estas formas de dolor neuropático, sobre la base de cuatro estudios (un total de 188 pacientes) en los que se analizaron resultados dicotómicos equivalentes a los criterios IMMPACT. Se halló mejoría significativa en los sujetos tratados con carbamazepina (a cualquier dosis), en comparación con placebo, con mejoría en el 61% de los tratados con el anticonvulsivo, en comparación con el 9% de quienes recibieron placebo. El RR calculado fue de 6.5 (entre 3.4 y 12.2), y el número necesario a tratar, de 1.9 (entre 1.6 y 2.5).

En ocho investigaciones había datos sobre los abandonos del tratamiento por efectos adversos relacionados con la carbamazepina, y la tasa general fue del 3% (8 de 268 individuos), en comparación con el 0% en quienes recibieron placebo. En cuatro estudios se informó una proporción de individuos con al menos un efecto adverso del 66% (frente a 27% en los grupos placebo); el RR fue de 2.4 (entre 1.9 y 3.2) y el número necesario a dañar, de 2.6 (entre 2.1 y 3.5). Sólo un autor informó un efecto adverso grave en un individuo tratado con el anticonvulsivo: un caso de hemorragia del tracto gastrointestinal superior (asociada principalmente con el consumo de alcohol). Se identificaron dos casos de eritema cutáneo secundario al uso de carbamazepina, cuatro pacientes fallecieron mientras recibían este compuesto (todos incluidos en el estudio con mayor tiempo de seguimiento) y los efectos adversos presentes en más del 10% de los sujetos fueron vértigo, inestabilidad, mareos y somnolencia (los últimos dos podrían estar presentes en el 40% al 60% de los pacientes tratados).

Discusión y conclusiones

El alivio del dolor neuropático por neuralgia del trigémino, neuropatía diabética o ACV fue, en general, mejor en los pacientes tratados con carbamazepina que en aquellos que recibieron placebo; sin embargo, en los estudios sobre este tema la valoración de los resultados no solía ser tan estricta como los criterios actuales. En general, se incluyeron pocos pacientes (en casi todos los ensayos clínicos había menos de 60 individuos), la duración de las intervenciones fue breve (generalmente < 4 semanas), las dosis usadas fueron muy variables y muchos datos estaban incompletos; todas éstas son fuentes potenciales de sesgo. La mala calidad de los datos disponibles limita la posibilidad de combinar la información, incluidos los informes de efectos adversos, especialmente los graves. Este fenómeno dificulta, además, las comparaciones entre la carbamazepina y otras intervenciones.

Los autores concluyen que es probable que la carbamazepina sea eficaz para tratar algunas formas de dolor neuropático crónico, pero existen limitaciones importantes en las pruebas sobre su utilidad. Hay sesgos considerables en las investigaciones sobre este tema, que podrían potencialmente implicar que los efectos se hayan sobreestimado.

Especialidad: Bibliografía - Neurología