Causas y Opciones Terapéuticas de la Hipercolesterolemia en Niños y Adolescentes

• AUTOR : Braamskamp M, Wijburg F, Wiegman A
• TITULO ORIGINAL : Drug Therapy of Hypercholesterolaemia in Children and Adolescents
• CITA : Drugs 72(6):759-772, Abr 2012
• MICRO : La arteriosclerosis se inicia durante la niñez; los niños con hipercolesterolemia familiar o hipercolesterolemia secundaria deben ser identificados precozmente, de modo tal de adoptar las medidas preventivas y terapéuticas necesarias para evitar eventos cardiovasculares prematuros.

Hipercolesterolemia y enfermedad cardiovascular

Aunque la arteriosclerosis se manifiesta clínicamente en la edad adulta, el proceso fisiopatológico comienza en la niñez. De hecho, diversos estudios post mortem revelaron estrías de grasa en etapas precoces de la vida; estas lesiones posteriormente evolucionan a placas fibrosas en la capa íntima de la aorta y de las arterias coronarias, durante la juventud. Además, los estudios epidemiológicos prospectivos mostraron que los factores de riesgo que contribuyen en la aparición de arteriosclerosis, tales como la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial y el elevado índice de masa corporal (IMC), se relacionan con la gravedad de las lesiones arterioscleróticas. Los estudios más recientes en niños y adultos jóvenes con distintos tipos de dislipidemia mostraron un aumento del espesor de la capa íntima y media (EIM) de las arterias carótidas y trastornos en la dilatación mediada por el flujo en la arteria braquial, ambos marcadores de la enfermedad arteriosclerótica. Como consecuencia de la prevalencia creciente de obesidad en la niñez, en la actualidad la hipercolesterolemia secundaria es más frecuente que la hipercolesterolemia primaria, asociada con defectos hereditarios. En la presente revisión, los autores resumen las características principales de la hipercolesterolemia familiar y de la hipercolesterolemia secundaria en niños y adolescentes y las opciones farmacológicas disponibles.

Hipercolesterolemia primaria

Hipercolesterolemia familiar (HF)

La HF obedece a mutaciones en el gen que codifica los receptores para las lipoproteínas de baja densidad (LDL); en consecuencia los niveles circulantes de colesterol aumentan significativamente. Hasta la fecha se han identificado más de 1 000 mutaciones diferentes que comprometen la estructura y función de los receptores para las LDL en los hepatocitos, involucrados en la eliminación del colesterol asociado con las LDL (LDLc) de la circulación.

Por lo general, la HF se hereda en forma autosómica dominante; en la mayoría de los casos, es posible identificar la mutación responsable. La HF es el trastorno metabólico congénito más común, con una frecuencia de 1 en 500 en la población general; en algunas comunidades, la prevalencia de HF heterocigota es llamativamente mayor.

Los defectos en los genes de la apolipoproteína (apo) B y de la proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) ocasionan un fenotipo similar; en general, estos tres trastornos se conocen como «hipercolesterolemia autosómica dominante» (HAD).

Clínicamente, los enfermos con HF presentan niveles de LDLc por encima de los valores correspondientes a los del percentilo 95 para la edad y sexo, antecedentes familiares de enfermedad cardiovascular (ECV) y signos típicos, secundarios al depósito cutáneo de colesterol. Sin tratamiento, la HF se asocia con un riesgo acumulado de enfermedad coronaria superior al 50% en los hombres, hacia los 50 años y de por lo menos 30% en las mujeres, a los 60 años. La incidencia de HF homocigota es mucho más baja (1 por cada millón de habitantes); sin embargo, es mucho más frecuente en algunos países. La HF homocigota se manifiesta precozmente, con ECV grave que aparece antes de la pubertad.

Hiperlipidemia familiar combinada (HLFC)

La HLFC es un trastorno hereditario relativamente frecuente, con una prevalencia estimada de 1% a 5% en la población general y de hasta 20% entre los sujetos que presentan infarto de miocardio prematuro. La causa precisa no se conoce, pero probablemente sea una enfermedad poligénica. La hiperlipidemia y el aumento de los niveles séricos de la apo B pueden presentarse en la niñez. La enfermedad se caracteriza por la hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia en al menos dos miembros de la misma familia, la variabilidad interfamiliar del fenotipo lipídico y la ECV de aparición precoz.

El perfil de lípidos, en los pacientes con HLFC, es complejo; de hecho, los pacientes pueden presentar hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o hiperlipidemia mixta; las anormalidades en las fracciones lipídicas pueden variar en el curso del tiempo en el mismo enfermo. La mayoría de estos pacientes también tiene incremento de los niveles de la Apo B, disminución del colesterol asociado con las lipoproteínas de alta densidad (HDLc) y partículas LDL densas y pequeñas. Las anormalidades bioquímicas son similares a las que se detectan en los pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico.

Hipercolesterolemia autosómica recesiva (HAR)

La HAR es un trastorno monogénico infrecuente, ocasionado por anormalidades en la internalización de los receptores para las LDL en algunas células, motivo por el cual hay acumulación de los receptores en la superficie celular. Se han identificado diversas mutaciones responsables, especialmente en los habitantes de Cerdeña y Oriente Medio. En general, los niños con HAR presentan grandes xantomas. La HAR es menos grave que la HF homocigota y responde mejor al tratamiento hipolipemiante.

Sitosterolemia

La sitosterolemia o fitosterolemia es una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, muy rara. Obedece a la mutación de los genes ABCG5 o ABCG8 que codifican las proteínas transportadoras de la familia ABC, que se expresan en la membrana apical de las células de la mucosa intestinal y en los hepatocitos; en consecuencia, hay acumulación de los esteroles vegetales en el plasma y en los tejidos. La arteriosclerosis prematura, los xantomas tendinosos, los trastornos funcionales hepáticos, la hemólisis y la trombocitopenia son las manifestaciones clínicas más frecuentes.

Hipercolesterolemia secundaria

Diabetes tipo 1 (DBT1)

La enfermedad coronaria suele presentarse precozmente en los sujetos con DBT1; si bien el perfil de lípidos puede no estar francamente afectado, la hiperglucemia induce un aumento de las partículas remanentes aterogénicas, ricas en colesterol y Apo B.

En el SEARCH for Diabetes in Youth Study, alrededor del 48% de los enfermos tuvo concentración de LDLc por encima de 100 mg/dl. Los niños con diabetes y control metabólico óptimo (en términos de la concentración de la hemoglobina glucosilada) presentaron niveles de lípidos parecidos, o incluso menos aterogénicos, en comparación con los niños no diabéticos. En los pacientes con control subóptimo de la glucemia, es frecuente la hipertrigliceridemia y el aumento del colesterol total y del LDLc.

Obesidad y síndrome metabólico (SM)

En la actualidad, la obesidad representa la causa más importante de dislipidemia en la niñez. En los estudios post mortem, el mayor IMC se asoció con cambios arterioscleróticos más importantes en la aorta y arterias coronarias durante la niñez. Los trabajos de observación sugirieron que el IMC más alto en la niñez incrementa el riesgo cardiovascular en edades posteriores de la vida.

El SM es una de las complicaciones asociadas con la obesidad. En los adultos, el SM se define en presencia de obesidad abdominal, dislipidemia, intolerancia a la glucosa e hipertensión arterial. La dislipidemia que sucede en los enfermos con obesidad y SM se caracteriza por la disminución del HDLc, hipertrigliceridemia y aumento de los niveles del colesterol no asociado con las partículas de alta densidad (colesterol no-HDL). Si bien la concentración del LDLc no suele incrementarse significativamente, la composición de las LDL es diferente a la de los enfermos sin SM, ya que son más pequeñas y densas y, por ende, más aterogénicas. El SM puede aparecer en la niñez; en 2007, la International Diabetes Federation (IDF) estableció una nueva definición de SM para los pacientes de 6 a 16 años. Sin embargo, en los niños de menos de 10 años, el SM no debería diagnosticarse como una entidad particular porque la información al respecto aún es escasa. Para los pacientes de más de 16 años, en cambio, se aplican los criterios de la IDF válidos para los adultos. A pesar de las dificultades en términos de definición, los autores hacen hincapié en la necesidad de buscar, en los niños con obesidad, cada uno de los elementos individuales que integran el SM, ya que el síndrome en la niñez aumentaría el riesgo de ECV en etapas posteriores de la vida. La reducción temprana del IMC es crucial en términos de la disminución del riesgo de ECV.

Síndrome nefrótico y enfermedad renal crónica

La proteinuria, la hipoalbuminemia, los edemas y la hiperlipemia son los trastornos que caracterizan al síndrome nefrótico. La proteinuria puede motivar una mayor síntesis hepática de proteínas, entre ellas, lipoproteínas. Prácticamente, todos los enfermos con síndrome nefrótico tienen hiperlipidemia; sin embargo, los pacientes con recidivas frecuentes son los que presentan mayor riesgo de ECV. La hipercolesterolemia obedece esencialmente al incremento de los niveles séricos del LDLc y del colesterol asociado con las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDLc).

La hipertensión arterial, la hipercoagulabilidad, la mayor agregación plaquetaria y la resistencia a la insulina son otras anormalidades frecuentes en los pacientes con síndrome nefrótico que también contribuyen al mayor riesgo de ECV. La gravedad del síndrome se relaciona con la probabilidad de aparición de ECV.

La ECV es una causa importante de morbilidad y mortalidad en los niños con enfermedad renal crónica (ERC); en estos enfermos es común la arteriosclerosis precoz. La hipertrigliceridemia es el trastorno lipídico más común en los niños con ERC. El colesterol total puede ser normal o estar aumentado. Las anormalidades metabólicas y los fármacos que se utilizan para el tratamiento de la ERC (por ejemplo, los corticoides) participan en la hiperlipidemia. El aumento de la presión intravascular, la sobrecarga de volumen y la inflamación crónica podrían ser otros factores etiopatogénicos de importancia en la ECV en los pacientes con ERC.

Otras hipercolesterolemias secundarias

La hipercolesterolemia es un trastorno metabólico frecuente en las enfermas con síndrome de ovarios poliquísticos (SOP), en los pacientes con trastornos inflamatorios crónicos y en los enfermos que han sido sometidos a trasplante de órganos sólidos.

La prevalencia de SOP en las mujeres jóvenes es de 6% a 10%; el trastorno se caracteriza por el hiperandrogenismo, las anormalidades de la ovulación y la presencia de ovarios poliquísticos. Las mujeres con SOP tienen mayor riesgo de ECV, posiblemente en relación con la resistencia a la insulina, la hipertensión arterial y la dislipidemia. Independientemente del IMC, el aumento de los niveles de LDLc y de los triglicéridos y la menor concentración de HDLc son anormalidades comunes en estas enfermas.

En los niños sometidos a trasplante cardíaco y de otros órganos sólidos, los trastornos de los lípidos son habituales. Por lo general, la hipertrigliceridemia, la hipercolesterolemia y el incremento de las lipoproteínas se observan en los primeros 3 meses que siguen al trasplante y persisten en el tiempo. Los fármacos inmunosupresores (ciclosporina) tienen un papel importante en la aparición de las anormalidades lipídicas; los cambios en los hábitos de vida también participan.

Los niños y adolescentes con enfermedades inflamatorias crónicas, tales como el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea, tienen diversos trastornos en el perfil de lípidos; el tratamiento con corticoides contribuye significativamente en la aparición de las anormalidades bioquímicas.

Recomendaciones

Las recomendaciones más recientes del National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) se publicaron en 2011. En estas se hace hincapié en el abordaje cardiovascular integrado para los jóvenes y se establecen pautas puntuales, relacionadas con la edad y los factores de riesgo. Estas normativas establecen la necesidad del estudio lipídico completo entre el año y los 4 años en los pacientes con antecedentes familiares de ECV o dislipidemia o en presencia de otros factores de riesgo. El rastreo universal del perfil de lípidos es recomendable entre los 9 y 11 años.

Tratamiento no farmacológico

Los cambios dietéticos tienen un papel terapéutico decisivo; la Cardiovascular Health Integrated Lifestyle Diet (CHILD-1) representa el primer paso en este sentido. Esta incluye el consumo de alimentos con contenido bajo de grasas saturadas y colesterol (< 300 mg por día). En los enfermos con hipercolesterolemia, las restricciones dietéticas son más importantes todavía (CHILD-2). Dos estudios confirmaron los beneficios de estas modificaciones en términos del perfil metabólico, sin compromiso del crecimiento o desarrollo. El mayor consumo de fibras, ácidos grasos omega 3 y esteroles vegetales también puede ser de utilidad.

La mayor actividad física mejora la hipercolesterolemia y la salud cardiovascular; también ejerce efectos favorables sobre otros factores de riesgo, tales como la hipertensión arterial y la obesidad. Los enfermos con hipercolesterolemia deben ser fuertemente alentados a que no fumen.

Tratamiento farmacológico

Por lo general, en los pacientes con HF y aumento de los niveles de LDLc, la dieta es insuficiente. La terapia farmacológica debe considerarse cuando no se observan los resultados esperados, a los 6 meses de haber adoptado las modificaciones saludables en los hábitos de vida.

Según las recomendaciones del NHBLI, la terapia farmacológica debe considerarse a partir de los 10 años en los niños con niveles de LDLc ≥ 190 mg/dl; en los pacientes con concentración de LDLc 160 a 189 mg/dl en combinación con antecedentes familiares de ECV prematura o con un factor importante de riesgo cardiovascular y en los enfermos con niveles de LDLc ≥ 130 a 159 mg/dl en presencia de al menos dos factores de riesgo cardiovascular. Igualmente, en los niños de 8 a 9 años con niveles de LDLc ≥ 190 mg/dl después de 6 meses de haber implementado las medidas generales, está indicada la terapia con estatinas con el propósito de reducir el LDLc a 130 mg/dl o menos.

Estatinas

Representan la terapia de primera línea para el tratamiento de la hipercolesterolemia en niños y adolescentes. En los adultos, estos fármacos se asocian con reducción de los niveles del LDLc y de los eventos coronarios; en las dosis recomendadas, son fármacos seguros. La miopatía, la rabdomiólisis y la elevación de las transaminasas hepáticas y de la creatínquinasa (CK) son los efectos adversos más frecuentes asociados con las estatinas.

Numerosos metanálisis y revisiones sistemáticas evaluaron la eficacia y seguridad de las estatinas en niños con HF. La eficacia de estos fármacos es similar a la que se logra en los adultos, con reducciones del LDLc de 21% a 39%, según la dosis y el tipo de estatina. En dos estudios también se comprobó mejoría de la función vascular del endotelio y reducción del EIM de las carótidas, dos marcadores de arteriosclerosis precoz.

La pravastatina, en dosis de 20 mg diarios, es la única estatina aprobada por la FDA de EE.UU. y la European Medicines Agency (EMA) para el tratamiento de la hipercolesterolemia, en niños de 8 a 10 años. La pravastatina, simvastatina, lovastatina y atorvastatina están aprobadas por la FDA para niños de más de 10 años.

La terapia simultánea con ciclosporina, agentes antifúngicos azólicos, eritromicina y gemfibrozil se asocia con mayor toxicidad muscular en el contexto del tratamiento con estatinas. En casos particulares, los fibratos pueden utilizarse en combinación con las estatinas. En cambio, el gemfibrozil nunca debe usarse en simultáneo con las estatinas. Las estatinas son agentes potencialmente teratogénicos, un aspecto que debe ser especialmente considerado en las adolescentes. Los niveles de la CK y de las transaminasas deben monitorizarse en forma regular. La actividad física intensa puede asociarse con incremento de la CK, de modo tal que el hallazgo siempre debe interpretarse en el contexto clínico. Se requieren más estudios para establecer la edad óptima para comenzar el tratamiento con estatinas y la seguridad a largo plazo.

Inhibidores de la absorción del colesterol

El ezetimibe inhibe la absorción del colesterol biliar y de la dieta, en el intestino delgado. El resultado final es la menor disponibilidad hepática de colesterol y la mayor expresión de los receptores para el LDLc, con lo cual se incrementa su depuración. El ezetimibe no interfiere con la absorción de los triglicéridos o de las vitaminas liposolubles. Habitualmente, en los adultos se lo utiliza en combinación con estatinas, de esta forma se logra un descenso adicional de los niveles de LDLc de 12% a 19%. Sin embargo, los beneficios clínicos del fármaco, en términos de la reducción de los eventos cardiovasculares, todavía no se conocen con precisión.

Unos pocos estudios a corto plazo evaluaron la eficacia y seguridad del ezetimibe en la población pediátrica. Al menos tres estudios demostraron reducciones importantes del LDLc en pacientes jóvenes con HF e HLFC el perfil de seguridad fue bueno. El ezetimibe, en dosis de 10 mg diarios, también es útil para el tratamiento de la sitosterolemia. Aunque los resultados de los trabajos a corto plazo fueron alentadores, se necesitan más investigaciones para conocer la eficacia y seguridad del ezetimibe a largo plazo.

Secuestradores de ácidos biliares

El colestipol y la colestiramina se unen a los ácidos biliares en el intestino delgado, evitan su reabsorción por las células entéricas y reducen el retorno al hígado. La disminución de los niveles intrahepáticos de colesterol induce un aumento de la expresión de los receptores para el LDLc y mayor depuración del LDLc, cuyos niveles en plasma descienden en 10% a 20%. La principal ventaja de estos fármacos tiene que ver con su acción local y la falta de efectos sistémicos, motivo por el cual suelen considerarse los fármacos más seguros para el tratamiento de la hipercolesterolemia en los niños; sin embargo, no han sido aprobados por la FDA en este contexto. La adhesión prolongada al tratamiento suele ser limitada. El colesevelam, un agente de segunda generación, parece ser más ventajoso que otros fármacos del mismo grupo porque se asocia con mayor afinidad por las sales biliares.

Derivados del ácido fíbrico

La información para los fibratos en los niños es escasa; su mecanismo de acción todavía no se conoce con precisión. Los fibratos se usan especialmente en los niños con hipertrigliceridemia con el propósito de reducir el riesgo de pancreatitis, pero no en la prevención primaria de la ECV. El perfil de seguridad es similar al de las estatinas. El riesgo de efectos adversos musculares aumenta cuando se lo utiliza en combinación con estos agentes o en los enfermos con insuficiencia renal.

Ácido nicotínico

La niacina, una vitamina hidrosoluble del complejo B, disminuye los niveles de LDLc y de los triglicéridos y aumenta la concentración de HDLc, por mecanismos que todavía no se conocen con precisión. La niacina, rara vez, se utiliza en los niños con hipercolesterolemia, como consecuencia de los efectos adversos: sofocos, intolerancia a la glucosa, miopatía, hiperuricemia e insuficiencia hepática.

Perspectivas farmacológicas futuras.

El mipomersen es un oligonucleótido no codificante que inhibe la producción de Apo B al interferir con el ARN mensajero; se utiliza por vía subcutánea y los efectos adversos más comunes son las reacciones en el sitio de la aplicación. El eprotirome simula la acción de la hormona tiroidea; tiene afinidad selectiva por los receptores beta de la hormona en el hígado y, por lo tanto, estimula la síntesis de los receptores para el LDLc y la eliminación de colesterol como ácidos biliares. Se asocia con efectos adversos hepáticos y sobre la glándula tiroides. La investigación del fármaco se interrumpió recientemente como consecuencia de la comprobación de toxicidad en el cartílago articular, luego de la terapia prolongada en perros.

Los inhibidores PCSK9 inhiben la proteasa PCSK9 y reducen la cantidad de receptores para el LDLc en los hepatocitos. Actualmente, sus efectos son estudiados en trabajos de fase II. El torcetrapib fue el primer inhibidor de la proteína de transferencia de los ésteres de colesterol (CETP); su estudio, sin embargo, se interrumpió porque se comprobó mayor morbilidad y mortalidad. Otros dos fármacos de este grupo (anacetrapib y dalcetrapib) están siendo actualmente evaluados en ensayos de fase III. Los primeros trabajos con los inhibidores de la proteína de transferencia de los triglicéridos microsomales (por ejemplo el lomitapide) motivaron preocupación por el posible riesgo de esteatosis hepática; en la actualidad, el fármaco está siendo evaluado en dosis más bajas.

Conclusiones

La aféresis de las LDL, cada 1 a 2 semanas, es un recurso de rescate para los enfermos con HF homocigota o heterocigota que no responden a las terapias convencionales; aunque es una alternativa costosa, es segura y eficaz.

La identificación de los niños y adolescentes con hipercolesterolemia es fundamental para adoptar las estrategias terapéuticas necesarias y reducir, así, el riesgo de ECV en el futuro. Cuando las intervenciones no farmacológicas no son suficientes, las estatinas representan la primera opción de tratamiento, el cual debe mantenerse de por vida. Sin embargo, no se dispone de información sobre la seguridad a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría