Células Madre que Secretan Factores de Neuroprotección para el Tratamiento de la Enfermedad de Huntington

• TITULO : Células Madre que Secretan Factores de Neuroprotección para el Tratamiento de la Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Wooseok I, Manho K
• TITULO ORIGINAL : Cell Therapy Strategies vs Paracrine Effect in Huntington’s Disease
• CITA : Journal of Movement Disorders 7(1): 1-6, Abr 2014
• MICRO : Se revisan el estado de los tratamientos farmacológicos para la enfermedad de Huntington, lo que demuestra su relativa ineficacia para mejorar el estado clínico o limitar el progreso de la afección.

Introducción 

La enfermedad de Huntington (EH) es una afección neurodegenerativa hereditaria de transmisión autosómica dominante. La mutación que la produce consiste en el aumento del número de tripletes CAG en el gen Htt de Huntington que codifica para una proteína de 350 kD. La enfermedad aparece entre los 35 y los 44 años. El número de tripletes en los enfermos supera los 40, aunque en las formas de aparición precoz o juveniles, es mayor que 60.

La proteína de Huntington mutante (mHTT), a la que se considera responsable de la muerte de las neuronas del cuerpo estriado, se expresa en todos los tejidos y participa en el desarrollo embrionario. Los mecanismos de la toxicidad de esta proteína no están bien definidos, aunque se mencionan la disfunción mitocondrial, las alteraciones transcripcionales y en las interacciones proteína-proteína, la aparición de agregados proteicos y la excitotoxicidad.

En el tratamiento de la EH se utilizan fármacos orientados a cada una de las tres áreas afectadas: los trastornos motores, psiquiátricos y cognitivos. La droga más utilizada, un antagonista dopaminérgico, es la tetrabenazina; también se emplean agentes antipsicóticos, como el haloperidol, la clozapina y la pimozida en aquellos pacientes con trastornos conductuales y psiquiátricos. La rivastigmina y el donepecilo se indican para las alteraciones cognitivas. La literatura disponible acerca de la eficacia de estos tratamientos es limitada y la comparación de los resultados de diferentes regímenes terapéuticos es difícil por la heterogeneidad de las variables, de los instrumentos de evaluación y el efecto de confusión aportado por las diferentes drogas utilizadas en los ensayos.

La farmacoterapia puede mejorar la sintomatología, pero no puede curar la EH. La terapia con células por el contrario, está orientada a la curación. El objetivo es promover la repoblación de las neuronas muertas o la protección de las que están afectadas. En la terapia celular pueden utilizarse células y tejidos fetales o células madre. Los ensayos clínicos han involucrado ambos tipos de células, aunque sin haber alcanzado resultados concluyentes. En algunos casos se ha observado un área de mejoría celular alrededor de los tejidos implantados, pero la recuperación ha sido localizada y transitoria.

Tomando en consideración las necesidades terapéuticas, las células madre están disponibles en cantidades que superan a las de las fetales y pueden ser: células madre embrionarias (CME), células madre mesenquimáticas de medula ósea (CMM-MO), células madre neurales (CMN), células madre adiposas (CMA) y células madre pluripotentes inducidas (CMPi).

Las CME son pluripotenciales y se ha visto que las CME humanas se diferencian en neuronas y células gliales en modelos murinos para la EH, lo que se ha asociado con la disminución de los síntomas. A pesar de lo ventajoso que pueda ser este tratamiento, la posibilidad de reacciones de rechazo, la tumorigénesis y las cuestiones éticas son aspectos preocupantes. Existen otras células madre somáticas (CMM-MO, CMN, CMA, CMPi) que son más apropiadas para la terapia de la EH porque, en opinión de los autores, su utilización no implica riesgo de rechazo ni problemas éticos.

Las CMN de origen humano y murino se han empleado en los ensayos de terapia en modelos con animales. En uno en el que se inocularon células madre a través de la vena de la cola o por inyección ventricular se logró el aumento del volumen celular en el núcleo estriado. Otros investigadores han informado su diferenciación en neuronas, oligodendrocitos y astrocitos en un modelo con animales para la EH, lo que fue acompañado de una recuperación funcional parcial.

Las células madre procedentes de la medula ósea y las CMA son más fáciles de obtener. Una de las características de estas células, además de su pluripotencialidad, es la capacidad de producir una gran cantidad de quimioquinas, factores de crecimiento y citoquinas, moléculas que son potencialmente neuroprotectoras. Cuando se trasplantaron CMM-MO directamente en el cuerpo estriado se redujo su atrofia, aunque esta mejoría duro sólo 7 días en un modelo de EH en ratones transgénicos.

Las CMM-MO pueden ser modificadas genéticamente para que su producción de factores neuroprotectores sea más estable y duradera, por lo que se está evaluando su posible utilización en el tratamiento de la EH.

Las CMA humanas (CMAh) son candidatas para la terapia por su relativamente fácil obtención, manipulación y seguridad. El trasplante dentro del núcleo estriado en un modelo de EH en rata disminuyó el volumen lesional. En el curso de la evaluación de la posibilidad de trasplante autólogo de CMA en pacientes con EH, se han estudiado CMAh durante 4 meses en el modelo YAC128. La comparación entre las CMAh de pacientes con EH y las CMA de seres humanos sanos, dio como resultado niveles de expresión similares de moléculas tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) y el factor inhibidor de la leucemia (LIF). No obstante, en el modelo YAC123 no se observaron efectos del trasplante a largo plazo con las CMA, independientemente de si eran o no procedentes de sujetos con EH.

Las CME presentan dos limitaciones para ser utilizadas en la clínica: los aspectos éticos asociados y el probable rechazo por el sistema inmunitario. Las CMPi que pueden ser obtenidas a partir de fibroblastos de pacientes con EH, pueden dar lugar a diferentes tipos de células y en ellas no se genera rechazo al ser autólogas. Existe un informe en el que se obtuvieron CMPi de un paciente con EH portador de 72 tripletas CAG. Las CMPi se diferenciaron en neuronas gabaérgicas que producían cantidades normales de ácido gamma aminobutírico.

Terapia para la EH basada en los efectos paracrinos de las células madre

La pluripotencialidad para la diferenciación no es el único fundamento de la terapia basada en células madre. El reemplazo celular es complementado por la capacidad secretoria de las células madre, las cuales producen mediadores que actúan sobre las células contiguas, lo que se conoce como estímulo paracrino. Las interacciones con el medio circundante se producen mediante la secreción de citoquinas, factores de crecimiento y quimioquinas que regulan la actividad biológica de las poblaciones celulares en forma autocrina/paracrina.

La supervivencia de las neuronas, la neurogénesis y la activación mitocondrial requieren de la acción de factores que pueden ser secretados por las células madre; entre éstos se encuentran: VEGF, HGF, factor de crecimiento similar a la insulina (ILGF-1 e ILGF-2) y factor de crecimiento derivado de células estromales. La secreción de estas moléculas puede favorecer la neuroprotección y la reparación y, en consecuencia, la merma en la progresión de la EH.

La actividad paracrina de las CMA se expresa en la producción de diversos factores anti-apoptóticos como: VEGF, HGF, BDNF, factor de crecimiento básico de fibroblastos e ILGF-1. Los efectos paracrinos de las CMA pueden dejar de ser un problema a partir de los efectos paracrinos que muestran.

La actividad paracrina de las CMAh se ha evaluado en cultivos celulares y en el modelo de EH R6/2 en ratones. El trasplante de CMA disminuyó la cantidad de células en apoptosis y el volumen de la lesión en el cuerpo estriado. El grupo trasplantado mejoró en la prueba de rotación inducida por apomorfina y también tuvo una supervivencia significativamente mayor que la del grupo control. Cuando se utilizaron extractos de CMA inyectados por vía intraperitoneal, los resultados fueron los mismos, lo que se considera asociado con los efectos paracrinos de las CMAh y sugiere la posibilidad del empleo de extractos de CMAh para aminorar la progresión de la EH.

El empleo de factores de crecimiento en la EH permitiría disminuir la muerte neuronal. En el caso de que el propio paciente sea el donante, los problemas de rechazo desaparecen debido a que es un trasplante autólogo. El desarrollo de la terapia basada en los efectos secretores de las CMA requiere que los mecanismos de los efectos paracrinos, así como los elementos de farmacocinética y toxicidad sean esclarecidos en ulteriores investigaciones.

Conclusiones

La farmacoterapia de la EH no ha demostrado efectos significativos en la mejoría clínica de los pacientes y no permite curar la enfermedad, aunque se continúan evaluando nuevas drogas.

La terapia basada en células madre es, en opinión de los autores, un enfoque eficaz para lograr la curación de la EH, lo que es apoyado por los resultados de varios estudios.

Los mecanismos de los efectos paracrinos de las CMA aún no están totalmente esclarecidos, pero el enfoque del tratamiento basado en esos efectos puede ser favorable.

Especialidad: Bibliografía - Neurología