Laboratorios Bagó > Bibliografías > Células Precursoras y Regeneración Miocárdica

Introducción

A pesar del progreso logrado en la comprensión de la fisiopatología y tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC), manifestación terminal de la mayoría de las patologías cardíacas, su pronóstico continúa siendo desfavorable. Las estrategias farmacológicas se centran en la interrupción de la hiperactivación neurohormonal, con un efecto compensador inicial, que finalmente domina el cuadro clínico con un efecto negativo. Sin embargo, la evidencia indica que las intervenciones dirigidas a estos mecanismos son insuficientes para controlar la IC. Esto fomentó el desarrolló de nuevas estrategias, una de las cuales interviene en el mecanismo involucrado en la regeneración del miocardio lesionado, específicamente mediante trasplante celular. El remodelado ventricular se caracteriza por la sustitución de cardiomiocitos necróticos por tejido cicatrizal fibroso no contráctil y por hipertrofia de las células restantes. El proceso también comprende la hiperplasia de los cardiomiocitos a partir de células precursoras cardíacas (CPC).

La disfunción miocárdica mejoró mediante el trasplante de células exógenas en el miocardio lesionado, técnica conocida como cardiomioplastia celular (CMC). Si bien está demostrada la posibilidad de llevar a cabo este procedimiento, todavía existe polémica respecto del tipo de célula que debe ser utilizada. Además, existen problemas éticos, biológicos y técnicos asociados con las fuentes celulares que deben ser resueltos para su aplicación clínica.

Células precursoras embrionarias

Las células precursoras embrionarias (CPE) son las formas más primitivas de este tipo de células (CP). En un medio de cultivo apropiado, estas células sufren varias divisiones manteniendo su capacidad de diferenciación en tipos celulares específicos, como los cardiomiocitos. Varios grupos demostraron la capacidad de las CPE para formar injertos cardíacos estables. La terapia con CPE de ser humano ofrece la posibilidad de revolucionar el tratamiento del infarto miocárdico y de la IC. Existen diferencias entre los seres humanos y los modelos animales. Así, las CPE del ser humano tienen una baja tasa de conversión a cardiomiocitos en comparación con la de los ratones. Además, sólo el 10% de las CPE es capaz de experimentar diferenciación y contracción espontánea, valor que asciende al 80% en los ratones, además de su lenta diferenciación (11 días).

A pesar de los avances, se requieren nuevas investigaciones que determinen la posibilidad de utilizar cardiomiocitos derivados de CPE en la CMC y que permitan superar problemas como el rechazo del injerto, dificultad para obtener preparaciones puras y reproducibles de cardiomiocitos de tipo ventricular y la escasa eficacia asociada con la necesidad de grandes cantidades de cardiomiocitos para la reparación de infartos extensos. Por último, los problemas éticos relacionados con el empleo de CPE constituyen los obstáculos más importantes.

Células precursoras de la médula ósea

La polémica que rodeó al empleo de CPE condujo a investigaciones con CP adultas de la médula ósea (CPMO) como alternativa en la CMC. Estas células presentan plasticidad funcional y pueden originar tejido no hematopoyético, según el ambiente. Varios estudios exploraron la posibilidad de que las CPMO sean capaces de reconstituir diferentes tejidos no hematopoyéticos, diferenciándose en células precursoras que se transforman en células maduras en varios tejidos, como el miocardio. Por lo tanto, la médula ósea actuaría como reservorio central de CP primitivas de varios órganos, con la capacidad de regenerar tejido somático. Las ventajas de estas células comprenden su facilidad de obtención, la rapidez de multiplicación en cultivo y la posibilidad de reimplantación sin provocar una respuesta inmunitaria.

La regeneración del miocardio posterior a un infarto con CPMO puede lograse por trasplante autólogo o la movilización de CP mediante la estimulación de la producción de poblaciones celulares específicas en la médula ósea. La médula ósea contiene CP mesenquimáticas pluripotenciales involucradas en el mantenimiento y reparación de diversos tejidos mesenquimáticos. Estas células pueden ser inducidas para que se diferencien en células de tejido graso, cartilaginoso, óseo y muscular. Varias experiencias demostraron que el microambiente cardíaco puede inducir la diferenciación cardiomiogénica de estas células. Los autores consideran que posiblemente el aislamiento y tipificación de poblaciones purificadas de CP hematopoyéticas pluripotenciales constituya el avance más prometedor en las técnicas con CPMO para el tratamiento de patologías cardíacas. Trasplantadas a un corazón con infarto, estas células son capaces de originar cardiomiocitos, células de músculo liso y células endoteliales.

Células precursoras cardíacas

Tradicionalmente se consideró que los cardiomiocitos del ser humano son células completamente diferenciadas que perdieron su capacidad de renovación y que la hipertrofia es el único mecanismo mediante el cual el corazón puede responder a las mayores demandas fisiológicas y patológicas. Sin embargo, la evidencia indica que estas células se pueden replicar bajo condiciones fisiológicas y patológicas. El miocardio tiene células nuevas y viejas, con una modesta cantidad de cardiomiocitos jóvenes que conservan la capacidad de replicación. La regeneración miocárdica contribuye a la homeostasis de los corazones sanos. El crecimiento celular aumenta después del infarto, y es más notable en la región que rodea a la región afectada. En la primera semana posterior al infarto se triplica o cuadruplica la cantidad de miocitos que se dividen en comparación con las etapas finales del remodelado. Estos hallazgos sustentan la teoría de que una subpoblación de cardiomiocitos reingresa al ciclo celular y prolifera. La regeneración cardíaca y la hipertrofia constituyen la reserva de crecimiento del corazón. Estos cardiomiocitos pueden formar parte de un reservorio de CP cardíacas residentes que se acumulan en el corazón durante la etapa inicial de su desarrollo, dividiéndose asimétricamente y de forma continua generando nuevos miocitos o pueden provenir de CP circulantes que migran hacia el corazón después del estímulo apropiado.

Por otra parte, surgieron nuevas pruebas respecto del papel de los cardiomiocitos renovables en la regeneración ventricular. Estas células descienden de una reserva de células primitivas que se diferenciaron recientemente en la línea miogénica pero que todavía no alcanzaron su estado diferenciado final. Constantemente nuevas células ingresan a esta reserva mediante la diferenciación de CP cardíacas, mientras que otros cardiomiocitos la abandonan al estar completamente diferenciados y pierden su capacidad de reingreso al ciclo celular. La enfermedad isquémica y la insuficiencia cardíaca aumentan la activación y proliferación de CP cardíacas, fenómeno que conduce a la mayor formación de miocitos y compensa la muerte celular.

Perspectivas

A pesar de los avances descritos, se requieren más estudios que permitan resolver varias dudas. Por ejemplo, se desconoce cuál es el momento apropiado para llevar a cabo la terapia con CP (inmediatamente después del infarto, durante el remodelado o en los estadios finales de la miocardiopatía isquémica). También debe definirse el método más apropiado de trasplante para cada tipo celular, para evitar la producción de respuesta inflamatoria y lesión tisular secundarias al procedimiento. Tampoco hay información sobre la viabilidad de las células implantadas en el largo plazo, capacidad de alcanzar un fenotipo maduro, de integración al miocardio del huésped, su contribución a la función contráctil, las respuestas frente a estímulos fisiológicos y patológicos, la función con tejido cicatrizal circundante y la dependencia de la miogénesis en la angiogénesis.

Además, quedan por aclarar los mecanismos que inducen la migración, adherencia y transdiferenciación de las CP, mejorar los métodos de obtención de grandes cantidades de células y determinar la cantidad óptima para su trasplante. Todavía hay dudas sobre la integración funcional y eléctrica de las CP adultas, que pueden tener efectos inotrópicos negativos y proarrítmicos. También existe el riesgo de neoplasias con el empleo de CPE. No obstante, la mayor comprensión del funcionamiento de las células precursoras conducirá a la creación de una nueva técnica médica que permita la activación de poblaciones celulares específicas y la inducción de la autorregeneración.