Ciertos Agentes Antiinflamatorios Podrían Ser Particularmente Útiles para Evitar la Aparición y la Progresión de Arteriosclerosis en los Enfermos con Artritis Reumatoidea

• AUTOR : Full L, Monaco C
• TITULO ORIGINAL : Targeting Inflammation as a Therapeutic Strategy in Accelerated Atherosclerosis in Rheumatoid Arthritis
• CITA : Cardiovascular Therapeutics 29(4):231-242, Ago 2011
• MICRO : Los pacientes con artritis reumatoidea tienen una menor supervivencia en comparación con la población general. La enfermedad cardiovascular representa la principal causa de mortalidad. Debido a que la inflamación es el mecanismo patogénico determinante en la artritis reumatoidea y en la enfermedad cardiovascular, se ha puesto gran atención al posible beneficio de ciertos agentes antiinflamatorios.

Introducción

Las enfermedades autoinmunitarias se asocian con un aumento del riesgo cardiovascular. Por ejemplo, los pacientes con artritis reumatoidea (AR) tienen un riesgo considerablemente mayor de infarto agudo de miocardio (IAM) y de muerte súbita cardíaca. En comparación con los controles, los enfermos con AR tienen aterosclerosis subclínica acelerada, valorada con el espesor de la capa íntima y media de la carótida (EIM) y enfermedad coronaria de múltiples vasos. El mayor riesgo cardiovascular se relaciona con la duración de la AR.

Factores de riesgo aterogénico en la AR

Los factores convencionales de riesgo cardiovascular, como dislipidemia, hipertensión arterial, obesidad, sedentarismo y tabaquismo, suelen ser más prevalentes en los enfermos con AR. La dislipidemia se caracteriza por niveles bajos de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y concentración alta de la lipoproteína a (Lpa) proaterogénica. Igualmente, el síndrome metabólico que confiere un aumento particular del riesgo cardiovascular es más común en los pacientes con AR. Un estudio reciente sugirió que el riesgo de eventos cardiovasculares en los enfermos con AR podría ser comparable con el de los sujetos diabéticos.

La AR per se representa un factor predictivo de eventos cardiovasculares y el riesgo es especialmente alto en los enfermos con manifestaciones extraarticulares graves. Los sujetos con AR tienen mayor EIM de la carótida y este hallazgo se correlaciona en forma positiva con la edad y con la duración de la AR. Un estudio realizado en Suecia no reveló un mayor riesgo de enfermedad cardíaca isquémica, de IAM o de angina antes de la aparición de la AR, un fenómeno que sugiere que la arteriosclerosis evoluciona en forma acelerada en estos pacientes. Otros grupos, sin embargo, revelaron que el mayor riesgo cardiovascular estaría presente desde 2 años antes de la aparición de la enfermedad articular. Los pacientes con poliartritis inflamatoria precoz y con factor reumatoideo (FR) positivo tienen una mayor probabilidad de muerte cardiovascular prematura. El tratamiento eficaz de la AR reduce el riesgo cardiovascular. En la presente revisión, los autores resumen los mecanismos proinflamatorios presentes tanto en la arteriosclerosis como en la AR y los efectos de las terapias actuales para la AR sobre la enfermedad cardiovascular.

Estratificación del riesgo cardiovascular en los pacientes con AR

Aunque existen diversos algoritmos para estimar el riesgo cardiovascular en la población general, ninguno de ellos considera a la AR como un elemento independiente de riesgo. Recientemente, la European League Against Rheumatism (EULAR) estableció recomendaciones puntuales para la estimación del riesgo cardiovascular en los sujetos con AR, con artritis psoriásica y con espondilitis anquilosante, un hecho que pone de relieve la importancia del control de la inflamación para evitar eventos cardiovasculares. La AR de más de 10 años de duración, el FR positivo o los anticuerpos anticitrulina (AAC) y las manifestaciones extraarticulares graves son parámetros que deben ser especialmente considerados cuando se estima el riesgo cardiovascular en los pacientes con AR.

Mecanismos inflamatorios en la AR y en la arteriosclerosis

Las articulaciones de los enfermos con AR presentan las mismas anormalidades que se observan en las placas de ateroma; de hecho, la inflamación sistémica es un mediador común en ambas entidades. Los pacientes con AR suelen presentar el primer evento cardiovascular a menor edad que los sujetos sin AR. La inflamación desestabiliza las placas arterioscleróticas; los macrófagos y las células T son abundantes en las áreas de trombosis. La inflamación sistémica se asocia con síndromes coronarios agudos (SCA); en los enfermos con AR el análisis histológico de las lesiones coronarias muestra importantes indicios de inflamación y de inestabilidad de las placas, en comparación con los controles sin AR.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) es la principal citoquina proinflamatoria involucrada en la arteriosclerosis y en la AR. Los inhibidores del TNF-a representan en la actualidad un abordaje terapéutico de máxima utilidad en los enfermos con AR, con enfermedad de Crohn o con artritis psoriásica. Sin embargo, los resultados con estos fármacos en términos de la prevención de eventos cardiovasculares no han sido concluyentes.

El TNF-a regula la producción de citoquinas y quimioquinas e induce la activación de los leucocitos; además, participa en la disfunción del endotelio al estimular la expresión de las moléculas de adhesión y el reclutamiento de las células inflamatorias.

El infliximab, etanercept y adalimumab son inhibidores del TNF-a, ampliamente utilizados en los pacientes con AR. Estos agentes se asocian con mejoría de la función del endotelio, pero no parecen afectar favorablemente la rigidez arterial, otro indicador de la disfunción vascular. Los pacientes tratados con inhibidores del TNF-a tienen menor arteriosclerosis subclínica y mayor sensibilidad a la insulina. El tratamiento combinado con metotrexato (MTX) e inhibidores del TNF-a se vincula con una mejor evolución en comparación con la utilización aislada de MTX en términos de la actividad de la AR, de la eritrosedimentación y de los marcadores de inflamación, entre ellos, proteína C reactiva (PCR). En un trabajo que abarcó a 983 pacientes registrados en el South Swedish Arthritis Treatment Group (SSATG), los sujetos tratados con anti-TNF-a presentaron con menos frecuencia eventos cardiovasculares en comparación con los sujetos sin dicho tratamiento. En cambio, el análisis de enfermos con AR incluidos en el British Society for Rheumatology Biologics Register no mostró una disminución de la incidencia de IAM entre los 8 670 pacientes tratados con inhibidores del TNF-a respecto de los 2 170 individuos asignados a la terapia convencional con agentes modificadores de la enfermedad (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs [DMARDS]). No obstante, se registraron diferencias a favor del tratamiento con inhibidores del TNF-a cuando se analizaron separadamente los pacientes con respuesta favorable a estos agentes; en ellos, la incidencia de IAM disminuyó en los primeros 6 meses de terapia.

Los efectos sobre los lípidos son un factor importante por tener en cuenta cuando se investiga la relación entre la terapia con inhibidores del TNF-a y la evolución cardiovascular en pacientes con AR. De hecho, los estudios a largo plazo con infliximab revelaron un descenso de las HDL. La inflamación per se modifica el perfil de lípidos; tanto en la AR como en otras enfermedades inflamatorias crónicas se comprobaron correlaciones inversas entre la inflamación y la concentración de lípidos; por lo tanto, los tratamientos que reducen eficazmente la inflamación podrían asociarse con un aumento de los niveles de los lípidos. Por ahora, sin embargo, no se ha establecido si la «normalización» de los lípidos se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular. En este contexto, un punto que deberá ser evaluado en el futuro es el efecto del tratamiento combinado con estatinas y anti-TNF-a.

La interleuquina (IL) 1 es otra importante citoquina proinflamatoria; activa las células T y los fibroblastos sinoviales, con lo cual se producen otros mediadores inflamatorios y metaloproteinasas de la matriz (MMP). Los niveles de la IL-1 están aumentados en los pacientes con AR; el antagonista endógeno del receptor de la IL-1 (IL-1Ra) compite con la IL-1 y diversos estudios con el IL-1Ra recombinante, anakinra, mostraron un menor daño articular y descenso de los niveles de la PCR.

El factor inhibitorio de los macrófagos (MIF) ha sido involucrado en la patogenia de la arteriosclerosis y de la AR; los hallazgos en conjunto sugieren que el MIF podría ser un blanco terapéutico útil en los enfermos con AR.

La IL-6 es una proteína de fase aguda producida por los macrófagos, las células T y las células de músculo liso vascular. La IL-6 induce la producción hepática de PCR. El antagonista de la IL-6, tocilizumab, está siendo evaluado en la actualidad en los enfermos con AR refractaria a los inhibidores del TNF-a.

Los receptores símil Toll (Toll-like receptors [TLR]) forman parte de la inmunidad innata y representan la primea línea de defensa contra los microorganismos. La activación de los TLR se asocia con una respuesta proinflamatoria, con producción de especies reactivas de oxígeno, citoquinas, quimioquinas y MMP. Los TLR participarían tanto en la arteriosclerosis como en la AR mediante la propagación de la respuesta inflamatoria. Según las observaciones en modelos murinos, el TLR-4 intervendría en la patogenia de la artritis inflamatoria. En el tejido sinovial de los pacientes con AR, se comprobó una mayor expresión del TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-7 y TLR-9. Las células necróticas liberan ADN, ARN, fragmentos de fibronectina y diversas proteínas que actuarían como ligandos de los TLR. La glucoproteína de la matriz extracelular, tenascina-C, es un ligando endógeno del TLR-4. En un estudio previo, los autores demostraron que el TLR-2 induce inflamación y degradación de la matriz extracelular en las lesiones de ateroma; además, la mayor expresión del TLR-4 se asocia con ruptura de las placas. Los antagonistas del TLR-4 han sido eficaces en modelos murinos de artritis y representan opciones interesantes para el tratamiento de la artritis y de la enfermedad cardiovascular. Las estatinas inhiben la expresión del TLR-2 y del TLR-4 en los monocitos circulantes; los bloqueantes de los receptores de la angiotensina también ejercerían efectos antagonistas sobre los TLR.

Los linfocitos T en el tejido sinovial de los pacientes con AR y en las lesiones arterioscleróticas responden a los antígenos presentados en el contexto de las moléculas de histocompatibilidad de clase II y generan respuestas colaboradores Th1, con grandes cantidades de interferón gamma (IFN-g) y citoquinas proinflamatorias. La subpoblación de células CD4+ que no expresan la molécula de coestimulación CD28 se ha asociado con la inestabilidad de las placas de ateroma y con los SCA. Los linfocitos CD4+CD28- son similares a los linfocitos asesinos naturales (NK) y también producen IGN-g. En los pacientes con AR, la cantidad de células CD4+CD28- se correlaciona con la arteriosclerosis subclínica y con la disfunción del endotelio. Los linfocitos T regulatorios (Treg) producen las citoquinas antiinflamatorias IL-10 y factor transformante de crecimiento beta (TGF-b). En los pacientes con AR, la función de las células Treg estaría comprometida. El tratamiento con los inhibidores del TNF-a parece normalizar el defecto.

Los linfocitos B activados de los enfermos con AR producen anticuerpos, entre ellos FR y AAC. Los pacientes con FR tienen un mayor riesgo cardiovascular y los sujetos con AAC tienen mayor arteriosclerosis subclínica. Sin embargo, los linfocitos B también ejercerían efectos protectores. La subpoblación de linfocitos B1 genera anticuerpos naturales de tipo IgM que reconocen la fosfocolina asociada con lípidos o proteínas de las lipoproteínas de baja densidad oxidadas.

El rituximab es un anticuerpo monoclonal contra los linfocitos B CD20+. El rituximab, en combinación con MTX, podría ser útil en los enfermos que no responden a los inhibidores del TNF-a. Sin embargo, se requieren más estudios para establecer conclusiones firmes al respecto.

Abordaje de otros factores de riesgo cardiovascular

El perfil anormal de lípidos es común en los sujetos con AR. El control adecuado de la enfermedad con DMARD se asocia con una disminución de la PCR; en un estudio, el MTX redujo el riesgo cardiovascular en un 70%. La hiperhomocistinemia es una complicación del tratamiento con MTX que se evita mediante la administración simultánea de folato. Los corticoides se vinculan con las placas de carótidas; sin embargo, en el estudio COBRA, el tratamiento con dosis altas de corticoides se relacionó con un aumento de los niveles de las HDL y con reducción de la actividad de la enfermedad. Los antiinflamatorios no esteroides ejercen efectos protrombóticos, mientras que los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 aumentan el riesgo de eventos cardiovasculares.

Las estatinas bloquean la síntesis de colesterol e inducen la expresión de los receptores para las LDL en los hepatocitos. En la población general, la terapia con estatinas se asocia con una reducción de la morbilidad y de la mortalidad cardiovascular del 50%. Estos fármacos también evitan los primeros eventos coronarios, de manera tal que son sumamente eficaces en prevención primaria y secundaria. Las estatinas también ejercen acciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras, incluso antes de que el perfil de lípidos se modifique. Las estatinas reducen los niveles de la PCR y retrasan la progresión de la arteriosclerosis. En el Trial of Atorvastatin in RA (TARA), el tratamiento con la estatina se vinculó con reducción de la PCR y de la actividad de la enfermedad. La información en conjunto sugiere que los pacientes con AR podrían beneficiarse a partir del tratamiento con estatinas, independientemente de que presenten hiperlipemia.

Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) disminuyen el riesgo cardiovascular; la angiotensina II tiene un papel importante en la patogenia de las lesiones arterioscleróticas y su inhibición mejoraría la función del endotelio y la estabilidad de las placas de ateroma.

Conclusiones

La inflamación tiene una participación decisiva en la aparición y en la progresión de las lesiones arterioscleróticas en los pacientes con AR, de manera tal que los modelos para estimar el riesgo cardiovascular en la población general no son aptos en los sujetos con AR. La corrección de los factores convencionales de riesgo cardiovascular mejora la evolución, pero no reduce por completo el exceso de riesgo de eventos cardiovasculares, en los pacientes con AR. En este contexto, se tienen muchas expectativas en relación con el uso de fármacos antiinflamatorios, especialmente MTX e inhibidores del TNF-a. Los autores concluyen que los estudios actualmente en marcha y las investigaciones futuras serán de gran ayuda para comprender mejor los mecanismos que participan en la arteriosclerosis de los enfermos con AR.

Especialidad: Bibliografía - Traumatología