Clínica, Epidemiología y Tratamiento de las Infecciones por Clostridium difficile en los Sujetos de Edad Avanzada

• AUTOR : Kee V
• TITULO ORIGINAL : Clostridium Difficile Infection in Older Adults: A Review and Update on Its Management
• CITA : American Journal of Geriatric Pharmacotherapy 10(1):14-24, Feb 2012
• MICRO : La infección por Clostridium difficile es común en los sujetos de edad avanzada tratados con antibióticos. El metronidazol y la vancomicina representan los fármacos de elección para estos pacientes. La fidaxomicina, recientemente aprobada, también podría ser eficaz.

Introducción

Clostridium difficile (CD) es una de las causas más importantes de diarrea asociada con los cuidados de la salud; la bacteria se identificó en la década de 1930 en la flora normal de los recién nacidos y 40 años más tarde se reconoció su importancia en la diarrea asociada con el uso de antibióticos. La infección asociada con CD (ICD) representa, en la actualidad, un serio problema en el ámbito hospitalario. El panorama se complicó aún más a partir del año 2000, momento en el cual surgió una cepa de CD hipervirulenta, asociada con ICD más frecuentes y graves y con infecciones recurrentes. Entre 2000 y 2005, la incidencia de la ICD casi se duplicó, especialmente en los enfermos de edad avanzada. Los pacientes con ICD pueden estar asintomáticos o presentar diarrea leve o muy grave, potencialmente mortal. El metronidazol y la vancomicina representan los fármacos de elección contra la ICD, si bien el primero no está aprobado por la US Food and Drug Administration (FDA). En 2011 se agregó otro antibacteriano: la fidaxomicina.

Los principales factores de riesgo de la ICD incluyen la edad avanzada, la exposición a los antibióticos y las internaciones. Los sujetos seniles, internados por períodos prolongados, son particularmente susceptibles; además, la respuesta inmunitaria declina con la edad. En los ancianos internados, la incidencia de ICD es 5 a 10 veces más elevada que en los individuos jóvenes. Por su parte, en un estudio, los pacientes seniles tuvieron índices de mortalidad a los 30 días 68% más altos. En la presente revisión, los autores resumen las características microbiológicas, epidemiológicas, clínicas y terapéuticas de las ICD a partir de los artículos (guías prácticas, revisiones sistemáticas, metanálisis, trabajos clínicos y artículos de revisión) publicados en inglés, hasta 2011, en PubMed, en el Iowa Drug Information Service y en los International Pharmaceutical Abstracts.

Microbiología

CD es un bacilo grampositivo, anaerobio estricto, formador de esporas y productor de toxinas; existen formas vegetativas y no vegetativas (en estado de esporas). Las esporas pueden permanecer en el ambiente por períodos prolongados y son resistentes a los procedimientos habituales de esterilización. La enfermedad clínica obedece a las toxinas A y B producidas por la bacteria. Dichas toxinas inducen en el hospedero la síntesis de factor de necrosis tumoral alfa y citoquinas proinflamatorias, y aumento de la permeabilidad vascular; el resultado es la diarrea acuosa, la colitis y la formación de seudomembranas. Los estudios recientes mostraron que la toxina B (que es citotóxica y ocasiona la muerte celular) es 10 veces más potente que la toxina A. Alrededor del 5% de las cepas también producen toxinas binarias, cuyo significado no se definió.

Patogenia

Las ICD se transmiten de una persona a otra por vía fecal-oral. Las esporas pueden ser diseminadas por las manos del personal que está al cuidado del enfermo, y también por el uso compartido de ciertos elementos. Las esporas ingeridas son resistentes al pH gástrico y germinan en el intestino grueso. Además de la exposición previa a antibióticos, algunos factores particulares del enfermo influyen en la evolución: colonización asintomática o ICD. En los sujetos sanos, la flora bacteriana normal y los anticuerpos contra la toxina A protegen contra la colonización y la enfermedad asociada con CD. La IgG ejerce efectos neutralizantes sobre las toxinas.

Epidemiología

Se estima que alrededor del 3% de los sujetos adultos son portadores asintomáticos de CD; en los hospitales de agudos, el porcentaje aumenta a 20%-30%, en tanto que en las instituciones de cuidados crónicos, la colonización puede ser de hasta 50%. Un estudio mostró que, en 2008, la prevalencia de ICD en los hospitales de los Estados Unidos fue de 13.1 por 1 000 pacientes internados; el 69% de ellos tenía 60 años o más. La incidencia y la gravedad de la ICD han aumentado considerablemente entre 2000 y 2005. Si bien el fenómeno ha sido más manifiesto en los enfermos de edad avanzada, también se comprobó en sujetos antes considerados de riesgo bajo, como lactantes y niños, personas sanas residentes en la comunidad y mujeres en el período periparto.

Los cambios epidemiológicos se atribuyeron a la aparición de una cepa de CD hipervirulenta: cepa norteamericana de tipo 1 en la electroforesis en gel en campo pulsado (NAP1), con endonucleasa de restricción de tipo BI y con ribotipo 027 en la reacción en cadena de la polimerasa (NAPI/BI/027), aislada por primera vez en 1984. Para ese entonces, la cepa rara vez se detectaba en los seres humanos y era sensible a las fluoroquinolonas. Sin embargo, a partir de 2000 la cepa ha sido responsable de múltiples focos y ha adquirido resistencia a las fluoroquinolonas. De hecho, los estudios retrospectivos asociaron la utilización de estos antibióticos con la mayor frecuencia y gravedad de las ICD, tanto en los Estados Unidos como en Europa y Canadá. La cepa NAP1/BI/027 es hiperproductora de las toxinas A y B y de la toxina binaria; las mutaciones genéticas también explican la mayor capacidad de adhesión al epitelio intestinal.

Factores de riesgo

El tratamiento con antibióticos que modifican la flora bacteriana normal del colon es el principal factor de riesgo para la aparición de ICD. Los fármacos involucrados con mayor frecuencia incluyen la clindamicina, las penicilinas de amplio espectro (especialmente amoxicilina/ácido clavulánico), las cefalosporinas de segunda y tercera generación, y las fluoroquinolonas. La mayor duración del tratamiento y el mayor número de antibióticos se acompañan de un riesgo más alto. Los antecedentes de internaciones recientes, las internaciones prolongadas y la edad por encima de los 65 años también confieren mayor riesgo, al igual que la inmunosupresión, la presencia de múltiples enfermedades subyacentes (especialmente las enfermedades malignas y la insuficiencia renal), la internación en unidades de cuidados intensivos, la cirugía gastrointestinal previa, la alimentación por sonda nasogátrica, y la utilización de inhibidores de la secreción ácida gástrica, antineoplásicos y enemas.

Manifestaciones clínicas

La mayoría de los sujetos en quienes se cultiva CD productor de toxinas permanecen como portadores asintomáticos (62% a 86% de los enfermos internados). La diarrea es el síntoma característico; por lo general, aparece en el transcurso del tratamiento con antibióticos, pero puede hacerlo hasta 8 semanas después de finalizado. La diarrea acuosa, no sanguinolenta (hasta 10 evacuaciones diarias) suele ser el único síntoma en los pacientes con ICD leve a moderada. En los enfermos que presentan íleo paralítico, la diarrea puede estar ausente. El dolor cólico abdominal, la leucocitosis, la presencia de leucocitos en la materia fecal, la hipoalbuminemia, las seudomembranas con polimorfonucleares en la endoscopia y el engrosamiento de la pared del colon son otras alteraciones que caracterizan a la ICD moderada a grave. En los pacientes de edad avanzada, la fiebre puede estar ausente; en cambio, estos enfermos pueden presentar confusión o trastornos mentales.

Diagnóstico

El diagnóstico se establece en presencia de heces positivas para las toxinas de CD o mediante la colonoscopia o la histopatología que muestra la colitis seudomembranosa. El cultivo es categórico, pero no es clínicamente apto para el diagnóstico rápido. Las guías más recientes establecen un abordaje de 2 pasos para el diagnóstico de la ICD; en primer lugar se realiza un enzimoinmunoanálisis para detectar glutamato deshidrogenasa (GDH) o antígeno común de CD, seguido de un ensayo confirmatorio de citotoxicidad celular.

Medidas de control

El aislamiento del enfermo, si es posible, y las medidas estrictas de higiene en los pacientes y en quienes los asisten son esenciales para evitar la contaminación y diseminación de esporas. Las soluciones de alcohol no son adecuadas para la desinfección de las manos, que deben lavarse con agua y jabón. Los utensilios deben desinfectarse con soluciones con lavandina o agentes con capacidad de destruir las esporas. Las precauciones deben mantenerse hasta la desaparición de la diarrea. El tratamiento apropiado con antibióticos es esencial para reducir el riesgo de ICD; la clindamicina y las cefalosporinas deberían reservarse para la profilaxis prequirúrgica.

Tratamiento farmacológico

Los portadores asintomáticos no deben ser tratados. En la medida de lo posible, hay que interrumpir los antibióticos que motivaron la ICD. En alrededor de la cuarta parte de los enfermos, esta única medida es eficaz en el transcurso de los 4 a 5 días. Sin embargo, es un abordaje sólo aplicable a una minoría de los pacientes. Cuando no es posible suspender el tratamiento original es razonable reemplazar los antibióticos de más riesgo por aquellos que rara vez se asocian con ICD, como ampicilina, sulfonamidas, eritromicina, tetraciclinas, penicilina o cefalosporinas de primera generación, entre otros.

Los agentes que inhiben la motilidad intestinal no están indicados porque incrementan el riesgo de megacolon tóxico; las resinas de intercambio -colestipol y colestiramina- tampoco son recomendables porque se unen a los antibióticos utilizados para el tratamiento de la ICD.

El metronidazol y la vancomicina representan los fármacos de elección para el tratamiento de las ICD, si bien sólo la vancomicina ha sido aprobada en este contexto por la FDA. Se la suele reservar para los casos graves o refractarios por su costo elevado y por el peligro de incrementar la frecuencia de enterococos resistentes. Aunque ambos fármacos son eficaces en más del 90% de los casos, los estudios recientes han sugerido que la eficacia del metronidazol estaría en descenso y que la superioridad de la vancomicina, respecto del metronidazol, también sería cada vez menor. Los índices de recurrencia son de 15% a 25%, pero los trabajos más nuevos mostraron hasta 50% o más, especialmente en los enfermos de edad avanzada tratados con metronidazol. La fidaxomicina representa una nueva alternativa terapéutica aprobada por la FDA en 2011.

Recomendaciones prácticas

Las guías más recientes son las de la Society for Healthcare Epidemiology of America y las de la Infectious Diseases Society of America, publicadas en 2010. Estas guías recomiendan el uso de metronidazol o vancomicina según la gravedad de la ICD (leve a moderada, grave sin complicaciones y grave con complicaciones) y el tipo de episodio (inicial, primera recurrencia o recidivas posteriores). La ICD leve o moderada se define en presencia de un recuento de glóbulos blancos igual o inferior a 15 000 células/µl y creatina < 1.5 veces por encima de los valores previos al episodio, en tanto que la ICD grave se diagnostica en los enfermos con recuento de leucocitos ≥ 15 000/µl y niveles de creatinina igual o superiores a 1.5 veces los valores basales; la ICD grave complicada se diagnostica en los pacientes con hipotensión, shock, íleo paralítico o megacolon tóxico.

En los episodios iniciales de ICD leve a moderada o en la primera recurrencia se recomienda el uso de metronidazol por vía oral; sin embargo, debido a la neurotoxicidad en relación con su dosis acumulada, no está indicado para la terapia prolongada o después de la primera recurrencia. En los primeros episodios de ICD grave o en las segundas recidivas está recomendado el tratamiento con vancomicina por vía oral, en tanto que en los enfermos con ICD grave complicada se debería utilizar metronidazol por vía intravenosa y vancomicina por vía oral, con lo cual se logran concentraciones altas en el tracto gastrointestinal y se evitan los efectos adversos asociados con este último fármaco.

La fidaxomicina ha sido aprobada para el tratamiento de la ICD en los sujetos de 18 años o más. Aunque no existen contraindicaciones para su uso, no debería utilizarse en las infecciones sistémicas. La fidaxomicina es un antibiótico macrólido con acción bactericida sobre CD. Se lo administra en dosis de 200 mg por vía oral 2 veces por día; es transformado por hidrólisis en el metabolito activo OP-1118 y actúa en el tracto gastrointestinal. En los estudios clínicos en pacientes de 65 años o más, las concentraciones plasmáticas fueron entre 2 y 4 veces más altas; sin embargo, en estos casos no es necesario reducir la dosis. El antibiótico no se asocia con interacciones farmacológicas importantes; los efectos adversos más comunes son náuseas, vómitos, dolor abdominal, hemorragia gastrointestinal, anemia y neutropenia. La aprobación de la fidaxomicina se basó en los resultados de 2 estudios clínicos de fase III. El primero incluyó a 629 adultos de 61 años, en promedio, con ICD aguda: 302 pacientes fueron asignados al tratamiento con fidaxomicina por vía oral en dosis de 200 mg 2 veces por día y 327 recibieron vancomicina oral, en dosis de 125 mg 4 veces por día durante 10 días. El punto primario de evaluación fue la curación clínica definida por la resolución de los síntomas y la falta de necesidad de otras terapias posteriores. En los análisis en las poblaciones con intención de tratar (ITT por sus siglas en inglés) y por protocolo (PPP), la fidaxomicina no fue inferior a la vancomicina en función de la variable primaria de eficacia; en el análisis de ITT, los porcentajes de curación clínica fueron de 88.2% y 85.8% en los enfermos tratados con fidaxomicina y vancomicina, respectivamente, en tanto que en las PPP, fueron de 92.1% y 89.8%, respectivamente. Por su parte, los índices de recurrencia fueron más bajos en los enfermos asignados a fidaxomicina (15.4% en comparación con 25.3% en los pacientes tratados con vancomicina en la IIT, con una reducción de 9.9 puntos para la fidaxomicina y 13.3% y 24% en el mismo orden en la PPP, con una disminución de 10.7% a favor de la fidaxomicina). En el análisis de IIT no se observaron diferencias significativas entre los grupos en los índices de recurrencia en los enfermos infectados por la cepa NAP1/BI/027; en cambio, en los pacientes infectados por otras cepas, la frecuencia de recidiva fue menor cuando se utilizó fidaxomicina (reducción relativa del 69%). El riesgo de recurrencia en los enfermos con ICD por cepas no NAP1/BI/027 fue alrededor de 3.3 veces mayor en el grupo de tratamiento con vancomicina.

La fidaxomicina se asoció con índices más altos de remisión de la diarrea sin recurrencia y el tiempo hasta la mejoría fue más corto en los pacientes tratados con fidaxomicina. No se observaron diferencias entre los grupos en la incidencia de efectos adversos gastrointestinales; en cambio, la frecuencia de mareos y exantema fue mayor en los que recibieron fidaxomicina; los pacientes tratados con vancomicina presentaron con mayor frecuencia escalofríos. El segundo estudio incluyó a pacientes de 63 años en promedio: 271 recibieron fidaxomicina y 264, vancomicina. Nuevamente, la fidaxomicina no fue inferior a la vancomicina en la respuesta clínica (87.7% en comparación con 86.7% en los pacientes tratados con vancomicina, en la IIT y 91.7% respecto de 90.6% en el mismo orden en la PPP). Asimismo, el riesgo de recurrencia fue más bajo en los enfermos que recibieron fidaxomicina y el tiempo hasta la desaparición de la diarrea fue más corto respecto de los tratados con vancomicina. Una posible ventaja de la fidaxomicina es que no afecta la flora intestinal normal, un factor que explicaría la menor incidencia de recidivas.

Otros antibióticos

Según un metanálisis, la teicoplanina no sería inferior al metronidazol. En un estudio, el agregado de rifampicina al tratamiento con metronidazol en 39 enfermos no se asoció con beneficios adicionales; más aún, el índice de mortalidad fue mayor en los que recibieron los 2 antibióticos.

En 2 trabajos se comparó la eficacia de la nitazoxanida (500 mg 2 veces por día durante 7 a 10 días) respecto del metronidazol y la vancomicina. No se encontraron diferencias entre los grupos; la nitazoxanida sería igual de eficaz que el metronidazol y, posiblemente, que la vancomicina. En 3 ensayos que incluyeron a 20 enfermos en total, los índices de respuesta asociados con la administración de rifaximina en dosis de 400 a 1 200 mg por día en 2 o 3 tomas durante 2 a 4 semanas fueron de 88%, 83% y 67%, respectivamente. Se comunicaron hace poco resultados favorables con la tigeciclina en algunos enfermos con ICD refractaria al tratamiento con metronidazol y vancomicina.

Otras modalidades terapéuticas

Los antibióticos son eficaces contra las formas vegetativas de CD; las esporas, sin embargo, pueden germinar posteriormente y evitar la restauración de la flora intestinal normal, un fenómeno que explica las recidivas. Los enfermos que tienen un nuevo episodio de ICD están expuestos a presentar múltiples recurrencias.

Los probióticos podrían ser útiles para evitar las alteraciones de la flora intestinal y para su recuperación. Los agentes más estudiados han sido Lactobacillus rhamnosus, Saccharomyces boulardii y las mezclas con bifidobacterias. Si bien en un metanálisis todos los preparados fueron eficaces para evitar la diarrea asociada con el uso de antibióticos, sólo S. boulardii fue eficaz en la ICD. Más aún, las guías vigentes no recomiendan la utilización de probióticos en estos enfermos. S. boulardii, sin embargo, sería útil -en combinación con vancomicina en dosis altas- para reducir el número de recidivas. Este abordaje debe evitarse en los enfermos muy graves, con compromiso del estado inmunitario y con catéteres venosos centrales por el riesgo de fungemia.

En un estudio, el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra las toxinas A y B en combinación con metronidazol o vancomicina se asoció con índices más bajos de recurrencia. Actualmente se investiga una vacuna con toxoide de CD.

La colectomía subtotal con preservación del recto puede estar indicada en los enfermos muy graves, por ejemplo con megacolon, perforación colónica, abdomen agudo, shock séptico, insuficiencia orgánica, agravamiento en los estudios de imágenes a pesar del tratamiento médico y peritonitis, o falta de respuesta a los antibióticos, en el transcurso de 24 a 72 horas. Los niveles séricos de lactato y el recuento de glóbulos blancos ayudan a decidir la conducta quirúrgica, concluyen los autores.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Infectología