Clopidogrel más Aspirina en las 12 Horas Posteriores a los Eventos Cerebrales Isquémicos

• TITULO : Clopidogrel más Aspirina en las 12 Horas Posteriores a los Eventos Cerebrales Isquémicos
• AUTOR : Li Z, Wang Y, Wang Y y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Treatment Effect of Clopidogrel Plus Aspirin Within 12 Hours of Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack
• CITA : Journal of the American Heart Association 4(3): 1-8, Mar 2016
• MICRO : En los enfermos con accidente cerebrovascular isquémico agudo leve o ataque isquémico transitorio, el tratamiento precoz (en el transcurso de las primeras 12 horas posteriores al inicio de los síntomas) con clopidogrel y aspirina es más eficaz que la monoterapia con aspirina, en términos de la reducción de nuevos eventos isquémicos a los 3 meses.

Introducción

El tratamiento adecuado del accidente cerebrovascular (ACV), en la fase aguda, es fundamental. Los eventos de ACV agudo leve o ataque isquémico transitorio (AIT) suelen preceder al ACV isquémico grave e incrementan el riesgo de nuevos eventos de ACV, la mayoría de los cuales ocurren en el transcurso de las primeras horas o días posteriores al inicio de los síntomas. Por lo tanto, la terapia con antiagregantes plaquetarios debe indicarse de manera inmediata.

La indicación de alteplasa por vía intravenosa en las tres primeras horas que siguen al inicio de los síntomas, en los enfermos con ACV leve o que mejora rápidamente, sigue siendo tema de discusión. En cambio, diversos estudios demostraron que la terapia con antiagregantes plaquetarios en el transcurso de las primeras 48 horas posteriores al inicio de los síntomas, en los pacientes con ACV isquémico, reduce el riesgo de nuevos eventos isquémicos.

En el Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events (CHANCE) y en otra investigación, los enfermos con ACV agudo leve o AIT de alto riesgo, tratados con clopidogrel y aspirina en el transcurso de las primeras 24 horas del inicio de los síntomas, presentaron menos recidivas isquémicas, en comparación con los enfermos que sólo recibieron aspirina.

Los índices de recurrencia son muy elevados en las primeras horas y días, luego del ACV, de modo que los posibles beneficios de la terapia con dos agentes antiagregantes plaquetarios (terapia dual [TD]) en las primeras 12 horas merecen especial atención.

Los eventos isquémicos sintomáticos, posteriores al ACV, pueden obedecer a la progresión o a la recidiva de la isquemia; ambos fenómenos tienen diferentes mecanismos fisiopatológicos subyacentes (falla en la perfusión o recurrencia del embolismo, respectivamente). Por el momento se desconoce si la TD es más eficaz, en términos de la reducción de los índices de episodios recurrentes de isquemia o de ACV isquémico progresivo. Por lo tanto, el objetivo del presente estudio, realizado en el contexto del CHANCE, fue analizar los riesgos y los beneficios de la TD, indicada en las primeras 12 horas posteriores al ACV, en pacientes con ACV agudo leve o AIT, en comparación con el tratamiento exclusivo con aspirina.

Pacientes y Métodos

El CHANCE fue un estudio prospectivo, multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, realizado en 114 centros de la China. En la investigación se comparó la evolución de 5170 pacientes de 40 años o más con ACV isquémico agudo (3 puntos o menos en la National Institutes of Health Stroke Scale [NIHSS]) o con AIT de alto riesgo (4 puntos o más en la escala ABCD al momento del reclutamiento), asignados a TD con clopidogrel en dosis inicial de 300 mg y, luego, 75 mg por día durante 90 días, más aspirina en dosis de 75 mg diarios durante los primeros 21 días, respecto de placebo más aspirina (75 mg por día durante 90 días).

Todos los participantes fueron tratados con aspirina, en dosis de 75 a 300 mg diarios, el primer día. Para la asignación a los grupos de terapia se tuvo en cuenta el centro y el intervalo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el reclutamiento (en el transcurso de las primeras 12 horas y entre 12 y 24 horas). El seguimiento clínico se efectuó a los 90 días, luego del evento índice.

El criterio principal de valoración para el presente subanálisis fue la incidencia de nuevos eventos isquémicos sintomáticos en los primeros 90 días. Los eventos sintomáticos isquémicos se clasificaron en dos grupos. El ACV isquémico recurrente se estableció en los enfermos con inicio brusco de nuevos síntomas neurológicos focales, con indicios clínicos y en los estudios por imágenes de infarto de 24 horas de duración o más, no atribuible a causas no isquémicas, y en los pacientes con una nueva deficiencia neurológica focal de menos de 24 horas de duración, no atribuible a causas no isquémicas, en presencia de un nuevo infarto en los estudios de imágenes. Se consideró ACV isquémico progresivo en los enfermos con agravamiento rápido de la deficiencia neurológica focal preexistente (NIHSS de 4 o más puntos, con la exclusión de la transformación hemorrágica después del infarto y de la hemorragia intracraneal sintomática) de más de 24 horas de duración, no atribuible a causas no isquémicas, en combinación con nuevos cambios isquémicos en los estudios por imágenes.

os nuevos eventos vasculares clínicos (ACV isquémico, ACV hemorrágico, infarto agudo de miocardio [IAM] y deceso por causas cardiovasculares), analizados conjuntamente, fueron el criterio secundario de valoración. La muerte se consideró vascular cuando obedeció a ACV (isquémico o hemorrágico), hemorragia sistémica, embolismo pulmonar, insuficiencia cardíaca congestiva, IAM o arritmias y en los pacientes con muerte súbita.

El criterio principal de seguridad fue la hemorragia moderada a grave, según la definición del Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries(GUSTO). Las comparaciones estadísticas de las variables categóricas y continuas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado o de la t, respectivamente. Las diferencias entre los grupos se analizaron como hazard ratios (HR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). En los modelos proporcionales de Cox se consideraron diversas variables de confusión.

Resultados

En el CHANCE fueron reclutados 5170 pacientes; 2573 (49.8%) fueron asignados al tratamiento en el transcurso de las primeras 12 horas (1293 [25.0%] enfermos tratados con TD y 1280 [24.8%] pacientes tratados sólo con aspirina). No se registraron diferencias significativas entre los grupos en las variables demográficas basales.

Distribución de los Eventos de ACV Isquémico en los 90 días de seguimiento

El 9.65% de los 5170 pacientes reclutados en el CHANCE (n = 499) presentaron eventos isquémicos en el transcurso de los 90 días de seguimiento. Ciento ochenta y cuatro eventos (36.87%) ocurrieron en las primeras 24 horas posteriores a la asignación al tratamiento y 259 (51.9%) tuvieron lugar en las primeras 48 horas. Un total de 156 eventos (60.2%) ocurrieron en las primeras 12 horas.

En los modelos de variables múltiples de Cox, la asignación al tratamiento en las primeras 12 horas fue un factor predictivo independiente de eventos de ACV isquémico (HR = 1.25, IC 95%: 1.04 a 1.49, p = 0.02). El tratamiento asignado, la edad, el índice de masa corporal, los antecedentes de hipertensión arterial y la presencia de diabetes fueron otros factores predictivos de riesgo.

Evolución durante los 3 meses de seguimiento para todos los enfermos tratados en las primeras 12 horas del evento isquémico

Un total de 282 (10.96%) de los 2573 pacientes presentaron eventos isquémicos en los primeros 3 meses de seguimiento: 199 (7.73%) eventos de ACV isquémico recurrente y 83 (3.23%) eventos de ACV isquémico progresivo.

El 9.59% (n = 124) de los enfermos asignados a TD presentaron un ACV isquémico, en comparación con el 12.34% (n = 158) de los enfermos tratados sólo con aspirina (HR = 0.75, IC 95%: 0.59 a 0.95, p = 0.02). Al considerar los dos tipos de eventos isquémicos, la TD redujo el riesgo de ACV isquémico recurrente (6.57%, en comparación con 8.91%, HR = 0.73, IC 95%: 0.55 a 0.96, p = 0.03), pero no de ACV isquémico progresivo (3.02% y 3.43%, respectivamente; HR = 0.79, IC 95%: 0.51 a 1.22, p = 0.28).

La frecuencia del parámetro combinado de eventos vasculares fue del 9.82% (n = 127) entre los enfermos asignados a TD y del 12.89% (n = 165) en el grupo de terapia con aspirina (HR = 0.72, IC 95%: 0.57 a 0.91, p = 0.01). Se produjeron 1 y 2 (0.08% y 0.16%, respectivamente) fallecimientos por casusas cardiovasculares en los grupos de TD y de tratamiento con aspirina (HR = 0.49, IC 95%: 0.04 a 5.49, p = 0.57).

Cuatro de los 2573 enfermos (0.16%) tratados en las primeras 12 horas que siguieron al inicio de los síntomas presentaron eventos hemorrágicos moderados a graves, en el transcurso de los 3 meses de seguimiento. Un paciente del grupo de aspirina presentó hemorragia grave, una complicación que no ocurrió entre los enfermos asignados a TD. La incidencia de cualquier tipo de evento hemorrágico fue de 2.01% (n = 26) y de 1.41% (n = 18) en los enfermos tratados con TD y aspirina, respectivamente.

Discusión

El presente análisis con los datos del estudio CHANCE indica que los enfermos tratados con TD en el transcurso de las 12 horas posteriores al infarto cerebral leve tienen un riesgo significativamente más bajo de recurrencia de la isquemia, en los 3 meses de seguimiento, con una reducción absoluta del riesgo del 2.7% y un número necesario para tratar de 34. La TD fue superior en eficacia a la monoterapia con aspirina, en términos de la reducción del riesgo de recurrencia de la isquemia, pero no para la prevención de la progresión del ACV isquémico. La TD no aumentó el riesgo de hemorragia. La información en conjunto sugiere, entonces, que en los enfermos con estas características, la TD debe iniciarse lo antes posible, ya que más del 50% de los nuevos eventos de isquemia tienen lugar en los primeros dos días posteriores al inicio de los síntomas. En el análisis de variables múltiples, la asignación a la TD en el transcurso de las primeras 12 horas fue un factor predictivo de la evolución, de manera independiente de la edad, los antecedentes de hipertensión arterial y la presencia de diabetes. Las curvas de evolución fueron esencialmente distintas en los primeros días posteriores al evento índice; posteriormente, los índices de ACV isquémico fueron similares.

En la recurrencia de la isquemia y la progresión del ACV intervienen mecanismos fisiopatológicos distintos. Las recidivas obedecerían, sobre todo, a la inestabilidad de las placas de ateroma y a la agregación acelerada de las plaquetas, contexto en el cual la terapia más intensa con antiagregantes plaquetarios se asociaría con los mayores beneficios. En cambio, la progresión del ACV isquémico es secundaria a la ausencia de circulación colateral. Sin embargo, la falta de estudios por imágenes basales de perfusión no permitió distinguir, con precisión, ambos eventos. Además, debido a que el estudio se realizó en sujetos chinos, los resultados podrían no ser aplicables a otras poblaciones.

En conclusión, la terapia combinada con clopidogrel y aspirina, indicada en las primeras 12 horas posteriores al inicio de los síntomas, es más eficaz que el tratamiento con aspirina, en la reducción del riesgo de ACV isquémico, en los enfermos con ACV isquémico agudo leve o AIT de alto riesgo. La TD no se asoció con mayor riesgo de hemorragia. La superioridad de la TD se comprobó para los nuevos eventos isquémicos, no así para el ACV isquémico progresivo. Debido a que el mayor riesgo de recurrencia y de progresión se observa en las primeras horas que siguen al episodio isquémico, el tratamiento intensivo con antiagregantes plaquetarios debe comenzar lo antes posible.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología