Combinación de Rotigotina con Selegilina en la Enfermedad de Parkinson

• TITULO : Combinación de Rotigotina con Selegilina en la Enfermedad de Parkinson
• AUTOR : Giladi N, Asgharnejad M, Boroojerdi B y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rotigotine in Combination With the MAO-B Inhibitor Selegiline in Early Parkinson’s Disease: A Post Hoc Analysis
• CITA : Journal of Parkinson’s Disease 6(2):401-411, Abr 2016
• MICRO : Los resultados de este estudio exploratorio post hoc sugieren que el agregado de un agonista del receptor de dopamina al tratamiento con un inhibidor de la monoaminooxidasa B mejora los síntomas en la enfermedad de Parkinson, en particular el control motor.

Introducción y objetivos

El tratamiento de los pacientes en las etapas iniciales de la enfermedad de Parkinson (EP) incluye inhibidores de la monoaminooxidasa B (IMAO-B) o agonistas del receptor de dopamina (ARD), como fármacos de primera elección. La elección terapéutica en los estadios iniciales de la EP, así como los ajustes posteriores, son decisiones sumamente individualizadas, que dependen de aspectos farmacológicos (eficacia, seguridad, tolerabilidad) y de factores del paciente (edad, tipo de síntomas, gravedad). El tratamiento inicial puede retrasar el momento de la introducción de levodopa, un fármaco asociado con el fenómeno de las fluctuaciones motoras, particularmente problemáticas en los pacientes más jóvenes.

Aunque no existen estudios controlados, aleatorizados y con doble enmascaramiento que comparen directamente los IMAO-B y los ARD, las comparaciones indirectas muestran que los ARD producen mayor efecto sintomático que los IMAO-B, medido por la mejoría en el puntaje de la escala Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS). Una revisión sistemática reciente demostró que, si bien no se detectaron diferencias en la reducción de las fluctuaciones motoras entre los pacientes tratados con IMAO-B y los que recibieron ARD, los primeros requirieron más frecuentemente el agregado de fármacos adicionales en el seguimiento al cabo de un año. Los resultados de otro estudio reciente, abierto y aleatorizado, sugieren, en cambio, que los IMAO-B son tan efectivos como los ARD. Respecto de la seguridad, tanto los ARD como los IMAO-B pueden inducir reacciones dopaminérgicas adversas, aunque, en general, se acepta que los IMAO-B se asocian con eventos adversos más leves. No hay, sin embargo, comparaciones directas entre los IMAO-B y los nuevos ARD no ergotamínicos. En general, en los pacientes con síntomas leves pueden indicarse inicialmente los IMAO- B, antes de utilizar los ARD o la levodopa. Una revisión reciente sugiere que el uso de una combinación de fármacos puede ser más efectiva inicialmente y puede minimizar el riesgo de efectos colaterales.

Dos IMAO-B irreversibles (selegilina y rasagilina) están actualmente disponibles para el tratamiento sintomático de los estadios iniciales de la EP. Actúan a través de la reducción del metabolismo de la dopamina en el núcleo estriado, lo que incrementa su disponibilidad. La rotigotina es un derivado no ergotamínico, con actividad sobre los receptores dopaminérgicos D1, D2, D3, D4 y D5, así como sobre los receptores adrenérgicos y los serotoninérgicos. La aplicación diaria de rotigotina en forma de parches transdérmicos asegura un nivel plasmático estable del fármaco durante 24 horas. La eficacia de este tratamiento ha sido establecida en dos estudios (SP512 y SP513) aleatorizados, controlados con un placebo y con doble enmascaramiento.

El objetivo de los autores de este estudio fue realizar un análisis post hoc de los estudios SP512 y SP513, para evaluar el valor potencial añadido del tratamiento concomitante con parches transcutáneos de rotigotina en pacientes con estadios iniciales de EP ya tratados con un IMAO-B. Los investigadores evaluaron también la seguridad y la tolerabilidad del tratamiento combinado, frente a la monoterapia con un IMAO-B.

Pacientes y métodos

Los estudios SP512 y SP513 fueron en fase III, multicéntricos, de grupos paralelos aleatorizados, controlados con un placebo y con doble enmascaramiento, donde se evaluó la efectividad de la rotigotina transdérmica en pacientes con estadios iniciales de EP. Los participantes debían ser mayores de 30 años, con EP idiopática de leve a moderada (estadios 1 a 3 de Hoehn & Yahr), con menos de cinco años de evolución y con un puntaje de 10 o más en la UPDRS. Los pacientes podían recibir IMAO-B en dosis estables, pero no ARD ni levodopa.

En el estudio SP512, 277 individuos fueron asignados en forma aleatorizada (relación 2:1) para recibir rotigotina transdérmica (entre 2 mg/día y 6 mg/día) o placebo durante 24 semanas. En el estudio SP513, 561 sujetos fueron aleatorizados (relación 2:2:1) para recibir rotigotina transdérmica (entre 2 mg/día y 8 mg/día), ropinirol oral (entre 0.75 mg/día y 24 mg/día) o placebo, durante 33 semanas. La eficacia de los tratamientos fue evaluada mediante el cambio absoluto en la escala UPDRS.

En el análisis post hoc de los estudios mencionados, los investigadores compararon los datos de los pacientes que recibieron un IMAO-B (selegilina) y un placebo (grupo selegilina más placebo) con los pacientes que recibieron selegilina y rotigotina (grupo selegilina más rotigotina). La eficacia fue evaluada de acuerdo con el cambio absoluto en la escala UPDRS II más III (escala global), en la subescala UPDRS III (escala motora) y en la subescala UPDRS II (escala de actividades cotidianas). Se clasificaron como con buena respuesta al tratamiento los pacientes que lograron una mejoría ≥ 20%, ≥ 25% o ≥ 30% en la escala global. Los participantes se estratificaron, según la edad, en hasta de 65 años inclusive y mayores de 65 años.

Las evaluaciones de seguridad y de tolerabilidad incluyeron la incidencia de efectos adversos y la suspensión del tratamiento por efectos adversos. Se investigó especialmente la incidencia de hipotensión ortostática, ya que tanto los IMAO-B como los ARD pueden producirla. Los cambios en los puntajes fueron analizados mediante un modelo de análisis de covarianza (ANCOVA). Los diferentes porcentajes de mejoría fueron comparados con una metodología de aproximación normal asintótica. Dadas las características de análisis post hoc, los autores especifican que los resultados deben considerarse exploratorios y que los valores de p < 0.05 no representan significación estadística.

Resultados

De los pacientes incorporados en los estudios SP512 y SP513 (n = 603), 130 (21.6%) fueron incluidos en el análisis post hoc. En total, 107 participantes (82.3%) completaron el estudio; estos individuos recibieron selegilina más placebo (n = 39, 84.8%) o selegilina más rotigotina (n = 68, 81.0%). Las características demográficas basales fueron similares entre los grupos de tratamiento, salvo por el género, con mayor predominio masculino en el el grupo con selegilina más placebo (76% frente a 56% en el grupo con selegilina más rotigotina), así como la dosis promedio de selegilina. La dosis de rotigotina durante el estudio (media ± DE) fue de 16.2 ± 2.8 mg/día (mediana: 18.0 mg/día; rango: 4.5 a 18.0 mg/día). La razón más frecuente para suspender el tratamiento fueron los efectos adversos (selegilina más placebo: n = 3 [6.5%]; selegilina más rotigotina: n = 9 [10.7%]). Otras causas de interrupción del tratamiento fueron retiro del consentimiento, falta de eficacia y intolerancia.

El cambio numérico absoluto del puntaje en la escala UPDRS global fue más notable en el grupo selegilina más rotigotina, frente al grupo selegilina más placebo (media de cuadrados mínimos [MCM]: -5.76; intervalo de confianza [IC] del 95%: -9.71 a -1.82; p = 0.0045). Lo mismo ocurrió con el cambio en la escala UPDRS motora (MCM: -4.89; IC 95%: -7.87 a -1.91; p = 0.0015). El cambio en la escala UPDRS de actividades cotidianas indicó una pequeña mejoría numérica a favor del grupo selegilina más rotigotina, aunque sin significación estadística.

Se observó una pequeña diferencia numérica en las escalas UPDRS según la edad de los pacientes. Los mayores de 65 años tuvieron puntajes basales más altos (EP más avanzada) que los más jóvenes. La diferencia entre la selegilina más rotigotina y la selegilina más placebo fue más marcada en el grupo de individuos más jóvenes. El porcentaje de pacientes con respuesta ≥ 20%, ≥ 25% y ≥ 30% fue mayor en el grupo tratado con selegilina más rotigotina.

El 85% (71/84) de los pacientes que recibieron selegilina más rotigotina comunicaron efectos adversos, frente al 91% (42/46) de los que recibieron selegilina más placebo. Los efectos adversos más comunes fueron reacciones en el sitio de aplicación, náuseas, somnolencia y mareos, y fueron numéricamente más frecuentes en relación con la rotigotina. La hipotensión ortostática fue informada por el 1% (1/84) de los enfermos en el grupo que recibió selegilina más rotigotina y por el 7% (3/46) de los pacientes en el grupo tratado con selegilina más placebo.

Discusión y conclusiones

En este análisis post hoc de dos importantes estudios controlados, los autores observaron que el agregado de rotigotina al tratamiento de pacientes con EP en estadios iniciales que recibían el IMAO-B selegilina, mejoraba los puntajes en la UPDRS en mayor medida que los pacientes que tomaban sólo selegilina. Las mejorías se produjeron con un mínimo incremento de los efectos adversos, sin comprometer la tolerabilidad global. Los pacientes que recibieron tratamiento combinado (selegilina más rotigotina) presentaron una mejoría en el puntaje UPDRS global superior al de los que recibieron sólo selegilina. La mejoría observada parece asociarse mayormente con la mejoría en los aspectos motores.

Los resultados son similares a los informados en un estudio aleatorizado y con doble enmascaramiento, que comparó la combinación de selegilina y ropinirol, frente a la selegilina sola. Los autores opinan que los resultados sugieren que el agregado de un ARD al tratamiento con un IMAO-B mejora los síntomas en la EP, en particular el control motor. Los pacientes más jóvenes parecieron beneficiarse más que los pacientes más ancianos. La recomendación actual de las sociedades científicas europeas es iniciar el tratamiento de la EP con un IMAO-B y luego agregar un ARD (en los pacientes más jóvenes) o levodopa (en los individuos mayores). El agregado de rotigotina puede retrasar la aparición de las complicaciones motoras asociadas con la levodopa.

Los investigadores reconocen algunas limitaciones de este estudio. En primer lugar, el análisis post hoc tiene solo un valor exploratorio. La capacidad de generalizar los resultados se ve disminuida por los criterios de inclusión de los trabajos originales, que incorporaron sólo pacientes con EP leve a moderada, en su estadio inicial y que no recibían levodopa. En el momento en que se hizo ese estudio no estaba disponible la rasagilina, un nuevo IMAO-B, con algunas ventajas teóricas sobre la selegilina. Finalmente, la distribución despareja del sexo en los grupos puede dificultar la generalización de los resultados.

En conclusión, los resultados de este estudio exploratorio post hoc apoyan el tratamiento complementario con rotigotina de los pacientes con EP que reciben un IMAO-B, ya que el tratamiento combinado puede mejorar los signos motores de la EP.

Especialidad: Bibliografía - Neurología