Comentan las Consecuencias de la Difusión Anticipada de Datos sobre Ensayos Clínicos

• AUTOR : Califf R, Harrington R, Blazing M
• TITULO ORIGINAL : Premature Release of Data from Clinical Trials of Ezetimibe
• CITA : New England Journal of Medicine 361(7):712-717, Ago 2009
• MICRO : Se requiere la implementación de medidas destinadas al monitoreo de los ensayos clínicos para reducir el riesgo de influencias inadecuadas y mejorar la disponibilidad de información confiable para el público general en el momento apropiado.

 

Introducción

Las controversias recientes vinculadas con el potencial efecto carcinogénico del fármaco hipolipemiante ezetimibe permiten plantear la necesidad de evaluar los sistemas de elaboración de nuevos fármacos en relación con su eficacia y seguridad. Existe consenso acerca de la realización de estudios clínicos multinacionales con gran número de pacientes para contemplar los riesgos y los beneficios de los nuevos tratamientos. Estos ensayos conllevan tiempo y costos financieros. En este contexto, los autores se propusieron la interpretación de los datos relacionados con la aparente asociación entre el ezetimibe y el riesgo de cáncer en los ensayos en curso, así como de las recomendaciones acerca de la publicación anticipada de información de estas características.

Aprobación del fármaco y estudios posteriores

El ezetimibe fue descubierto de forma fortuita en el proceso de creación de fármacos inhibidores de la acil-coenzima A colesterol aciltransferasa. En los primeros ensayos a corto plazo, se consideró como criterio de valoración sucedáneo la capacidad de reducir el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (LDLc), en lugar de la selección de parámetros clínicos como la mortalidad, el infarto de miocardio o los accidentes cerebrovasculares. En función de esos resultados, se reunieron datos suficientes para demostrar que el ezetimibe se asociaba con un descenso efectivo del LDLc. De todos modos, los autores destacan que en esos trabajos no participaron pacientes de alto riesgo.

En coincidencia, manifiestan que la evaluación de las principales complicaciones resultó inapropiada, debido al tamaño reducido de la muestra y al escaso tiempo de seguimiento. Por otra parte, los efectos adversos de la combinación de ezetimibe y simvastatina parecían idénticos a los observados con la monoterapia con simvastatina. Además, no sólo los efectos de estos fármacos sobre el LDLc eran aditivos, sino que se confirmó que la combinación con ezetimibe se asociaba con una reducción de la proteína C-reactiva, considerada un marcador vinculado con el riesgo vascular independiente de la concentración de LDLc. En este contexto, se aprobó la comercialización del ezetimibe en 2002, mientras que la combinación con simvastatina comenzó a venderse en 2004.

Después de estos estudios relevantes en los cuales se definió la seguridad y la eficacia del ezetimibe en función de criterios sucedáneos de valoración, se diseñaron protocolos más complejos a largo plazo, entre los que se destacan los ensayos Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS), Study of Heart and Renal Protection (SHARP) y Examining Outcomes In Subjects with Acute Coronary Syndrome: Vytorin (Ezetimibe/Simvastatin) vs. Simvastatin (IMPROVE-IT).

En el estudio SEAS se comparó la combinación de simvastatina y ezetimibe con placebo en sujetos añosos con estenosis aórtica y se consideró como criterio secundario de valoración los eventos cardiovasculares. En otro orden, en el estudio SHARP, aún en fase de seguimiento, se propone definir la utilidad de esta asociación de fármacos en individuos con insuficiencia renal. En cuanto al IMPROVE-IT, se trata de un protocolo actualmente en curso en el cual se compara la asociación de simvastatina y ezetimibe con la monoterapia con simvastatina en pacientes con bajos niveles de LDLc y un síndrome coronario agudo reciente. Los autores recuerdan que estos tres protocolos cuentan con un comité de control internacional, así como con grupos de evaluación de los datos y de la seguridad que actúan de manera independiente.

De este modo, afirman que el estudio SEAS es el primer ensayo de importancia que es completado para la evaluación del ezetimibe. Si bien no se confirmaron efectos sobre el criterio principal de valoración, en el examen de la base de datos se advirtió una desproporción en la incidencia y en la mortalidad por cáncer en los integrantes del grupo de tratamiento. Aunque las diferencias entre ambas cohortes no alcanzaron significación estadística, los autores admiten que estas inquietudes sobre la seguridad merecen tanto difusión pública como una mayor investigación. Asimismo, los patrocinadores del estudio SEAS consideraron la necesidad de anunciar estas novedades antes de la presentación científica y de su publicación en revistas con arbitraje. Esta decisión se fundamentó en los reclamos de transparencia para los estudios clínicos financiados por la industria farmacéutica, y en brindar información para pacientes y médicos, dado que el ezetimibe ya se empleaba en la práctica clínica en forma habitual.

En este contexto, los comités de control de datos y de seguridad de los estudios SHARP e IMPROVE-IT se vieron obligados a la revisión de la información disponible y concluyeron que ambos trabajos podían continuar sin modificaciones, con un incremento de la vigilancia relacionada con la aparición de neoplasias. Sin embargo, los directivos de estos ensayos a doble ciego debían decidir acerca de la posibilidad de revelar parte de la información a los investigadores y a los participantes. Esta hipótesis provocó diferentes niveles de debate entre los comités de organización, de datos y de seguridad. Se propuso la evaluación de ambas bases de datos por parte de un grupo independiente de especialistas en estadística con experiencia en el estudio de las enfermedades cardiovasculares y oncológicas. De este modo, se llevó a cabo un análisis cuyos resultados se expusieron en la misma conferencia de prensa en la cual se brindaron las conclusiones del estudio SEAS. En la combinación de estos informes, se destacó la ausencia de una mayor incidencia de neoplasias vinculadas con el ezetimibe, si bien se señaló un aumento de la mortalidad por cáncer. Estos resultados se publicaron de modo simultáneo en diversas revistas y los patrocinadores no tuvieron acceso al manuscrito definitivo hasta su aceptación final.

Discusión

Como consecuencia de los ejemplos descritos, los autores proponen las implementación de algunas normativas en la realización de los ensayos clínicos. Por un lado, destacan la necesidad de la existencia de comités de seguridad y de evaluación de los datos que actúen de modo independiente, para lo cual consideran de importancia tanto la educación en materia de bioestadística y de investigación clínica, como el entrenamiento de personal calificado.

Por otra parte, sugieren que las bases de datos básicas deben conservarse en instituciones sin fines de lucro cuyo objetivo es el bien común, y admiten que los centros médicos académicos son controlados regularmente para cumplir esta misión. En este sentido, advierten que el mantenimiento, la interpretación y el análisis de las bases de datos pueden generar un inherente conflicto de intereses. No obstante, señalan que instituciones como los NIH no han logrado satisfacer la necesidad de un entrenamiento y mantenimiento de una infraestructura nacional para la investigación clínica. Asimismo, reconocen que la conservación de las bases de datos en organismos sin fines de lucro no implica una negativa para el acceso a esta información por parte de las empresas patrocinadoras. Consideran que es razonable que estas compañías compartan la custodia de estos datos durante los ensayos clínicos, con sincronización y control de calidad de la información antes del fin del protocolo y de la identificación del fármaco, así como de la generación de los resultados y los criterios de valoración.

En otro orden, se recomienda que los principales ensayos clínicos tengan comités de control liderados por expertos en la materia. De la misma manera, señalan que la mayor parte de los integrantes de estos grupos no deben guardar relación con la industria farmacéutica. Además, comentan que los resultados iniciales pueden ser remitidos para su evaluación en una revista relevante con arbitraje.

Del mismo modo, proponen reformar las regulaciones de la Securities and Exchange Commission (SEC), con el objetivo de reconocer que los trabajos clínicos requieren normativas especiales. Sugieren la creación de estructuras que faciliten el análisis de las bases de datos sin notificación a los empleados de las compañías farmacéuticas para impedir la difusión incompleta de datos preliminares.

Conclusiones

El ezetimibe se asocia con el descenso moderado del LDLc sin efectos adversos graves conocidos. Las dificultades para liberar los datos acerca de la incidencia y la mortalidad por cáncer en los ensayos clínicos en curso en los que se utiliza ezetimibe se atribuyeron a la publicación anticipada de la información del estudio SEAS, como consecuencia, al menos en parte, de las regulaciones de la SEC.

De este modo, los autores concluyen afirmando que se requiere la implementación de medidas destinadas a un monitoreo de los ensayos clínicos que permitan la reducción del riesgo de influencias inadecuadas y la disponibilidad de información confiable para el público general en el momento apropiado.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología