Comparación de Metformina más Vildagliptina como Terapia Complementaria frente a Glimepirida más Metformina

• AUTOR : Ferrannini E, Fonseca V, Dejager S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Fifty-two-Week Efficacy and Safety of Vildagliptin vs Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus Inadequately Controlled on Metformin Monotherapy
• CITA : Diabetes, Obesity and Metabolism 11(2):157-166, May 2009
• MICRO : Cuando la monoterapia con metformina no logra un control glucémico suficiente, el agregado de vildagliptina confiere eficacia similar a la glimepirida, pero con ausencia de aumento de peso y reducción significativa de los eventos de hipoglucemia en comparación con glimepirida.

Introducción

Vildagliptina es un inhibidor selectivo y potente de la enzima dipeptidil peptidasa-4. Como resultado, este fármaco previene la degradación rápida del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) y del péptido insulinotrópico dependiente de glucosa y aumenta los niveles plasmáticos de sus formas activas.
Este fármaco mejora el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DBT2) como monoterapia o en combinación con metformina, tiazolidindionas (TZD), sulfonilureas (SU) o insulina. Esto resulta en una mejor función de los islotes pancreáticos, con incremento de la sensibilidad de las células alfa y beta a la glucosa. Además, vildagliptina es neutra con respecto al peso y se asocia con menor riesgo de hipoglucemia tanto como monoterapia como utilizada en combinación con metformina, SU, TZD o insulina. Al combinarse con insulina, vildagliptina reduce en forma significativa la incidencia y la gravedad de los episodios de hipoglucemia en comparación con placebo. El bajo riesgo de hipoglucemia parece relacionarse con el hecho de que el aumento de la secreción de insulina y la inhibición de la secreción de glucagón por parte del GLP-1 dependen de la glucosa.
Los autores realizaron un estudio aleatorizado, multicéntrico y a doble ciego para examinar la eficacia y la seguridad de vildagliptina frente a glimepirida como terapia combinada con metformina en pacientes con DBT2.

Métodos

Participaron pacientes de ambos sexos, con DBT2, edad entre 18 y 73 años, índice de masa corporal (IMC) entre 22 y 45 kg/m2 y hemoglobina glucosilada (HbA1c) entre 6.5% y 8.5%, que recibieron tratamiento con metformina por > 3 meses, con una dosis estable > 1 500 mg diarios durante en mínimo > 4 semanas previo a la visita inicial.
Los criterios de exclusión comprendieron diabetes tipo 1, diabetes secundaria, complicaciones metabólicas agudas de la diabetes en los 6 meses previos, infecciones agudas en las 4 semanas previas a la primera visita, condiciones cardíacas graves o enfermedad renal o hepática clínicamente graves y valores de laboratorio con alteración importante de transaminasas, bilirrubina, creatinina, triglicéridos y TSH.
El estudio fue multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y con controlador activo. Los pacientes fueron asignados al azar a recibir vildagliptina (50 mg dos veces por día) o glimepirida (dosis inicial de 2 mg/día) junto con metformina (dosis sin modificar). Se programaron visitas a las 4, 8, 12, 16, 20, 24, 32, 40, 46 y 52 semanas. La dosis de glimepirida podía aumentarse hasta un máximo de 6 mg/día en las semanas 4, 8 o en cualquier visita posterior si la glucemia en ayunas era superior a 6.2 mmol/l o podía reducirse en casos de hipoglucemia recurrente. Luego de la semana 24 podían agregarse fármacos de rescate (pioglitazona) si los pacientes alcanzaban la dosis máxima tolerada de glimepirida y presentaban valores de HbA1c > 8%.
El criterio principal de valoración fue la modificación de los valores iniciales de la HbA1c. Los criterios secundarios comprendieron las tasas de respuesta de la HbA1c, la reducción de la HbA1c por categoría inicial, el grupo etario, la glucemia en ayunas y el peso corporal. Se evaluaron los efectos adversos, incluidos los eventos de hipoglucemia (definidos por síntomas que sugirieran hipoglucemia y confirmados por la autoevaluación de la glucemia < 3.1 mmol/l) e hipoglucemia grave (episodio que requiriera la ayuda de otra persona).
El objetivo principal fue demostrar la no inferioridad de vildagliptina frente a glimepirida en la reducción de los niveles de la HbA1c entre el inicio y la semana 52.
La población comprendió los primeros 2 800 pacientes aleatorizados que completaron 52 semanas con datos completos de eficacia y seguridad. Fueron incluidos en este análisis 2 789 pacientes.

Resultados

De un total de 2 789 pacientes aleatorizados (1 396 a vildagliptina y 1 393 a glimepirida), 1 174 (84.1%) y 1 118 (80.3%), respectivamente, completaron las 52 semanas de tratamiento. El grado de abandono del grupo de glimepirida se debió a eventos adversos relacionados con hipoglucemia. La interrupción por falta de efecto terapéutico fue similar con vildagliptina y glimepirida (1.2 y 1.2%, respectivamente).
Los pacientes de la población aleatorizada fueron predominantemente de raza blanca (85.8%) y de sexo masculino (53.4%), con una edad promedio de 57.5 años y un IMC medio de 31.8 kg/m2. Los niveles iniciales promedio de HbA1c y de glucemia en ayunas fueron similares en ambos grupos (vildagliptina: 7.31% y 9.16 mmol/l, respectivamente; glimepirida: 7.3% y 9.16 mmol/l, en igual orden). También resultaron similares, entre los grupos de tratamiento de vildagliptina y glimepirida, la duración promedio de la DBT2 (5.7 y 5.8 años, respectivamente) y la duración del empleo de metformina (35.8 meses y 36 meses, en igual orden). Al momento de la aleatorización, la dosis promedio de metformina fue 1 904 mg/día en el grupo de vildagliptina y 1 893 mg/día en el grupo de glimepirida. Durante el estudio, la dosis promedio de glimepirida fue de 4.1 mg/día en la semana 12 y de 4.5 mg/día hacia la semana 52.
En general, los factores de riesgo cardiovascular estuvieron equilibrados en ambos grupos. Más de la mitad de los pacientes presentaba obesidad, con más de un cuarto de los sujetos con obesidad mórbida (IMC > 35 kg/m2) y aproximadamente un tercio de los hombres y 40% de las mujeres con obesidad abdominal. Aproximadamente un sexto de los pacientes era fumador. Se observó escasa diferencia entre el número de pacientes con hipertensión arterial, dislipidemia o insuficiencia renal leve entre los grupos de vildagliptina y glimepirida.
La mayoría de los pacientes recibió terapias concomitantes durante el estudio, en proporciones similares en cada grupo; las más comunes fueron agentes antihipertensivos, hipolipemiantes e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Hacia la semana 52, la modificación promedio ajustada de la HbA1c fue -0.44% con vildagliptina y -0.53% con glimepirida. Con ello se demostró la no inferioridad de vildagliptina. El nivel medio de la HbA1c disminuyó a 6.81% con vildagliptina entre las semanas 12 y 16 y permaneció estable a partir de entonces, con un promedio de 6.75% hacia la semana 52. La mayor reducción con glimepirida se alcanzó hacia la semana 16 (promedio 6.6%), con un promedio de HbA1c de 6.71% hacia la semana 52. El empleo de fármacos de rescate fue mínima en ambos grupos (5.1% con vildagliptina y 3.7% con glimepirida). Las mayores reducciones de la HbA1c entre el inicio y la semana 52 se observaron en el subgrupo con un valor de HbA1c inicial > 8%, similares en ambos grupos (-0.92% con vildagliptina y -0.95% con glimepirida). Un número similar de pacientes alcanzó la meta de HbA1c < 7% en cada grupo (54.1% y 55.5%, respectivamente). La proporción de sujetos que logró la meta de HbA1c sin episodios de hipoglucemia fue significativamente mayor en el grupo de vildagliptina frente a los pacientes asignados a glimepirida (50.9% frente a 44.3%, en igual orden). Los niveles promedio de glucemia en ayunas disminuyeron entre el inicio y la semana 52 en similar medida en ambos grupos (-1.01 mmol/l con vildagliptina y -1.14 mmol/l con glimepirida).
La incidencia total de hipoglucemia confirmada fue aproximadamente 10 veces menor con vildagliptina (se informó 1 o más episodios en el 1.7% de los pacientes tratados con vildagliptina frente al 16.2% del grupo de glimepirida). No se observaron episodios de hipoglucemia grave en los pacientes tratados con vildagliptina frente a 10 sujetos asignados a glimepirida.
Ningún paciente tratado con vildagliptina abandonó el tratamiento debido a hipoglucemia, en tanto que sí debieron hacerlo por esta causa 11 sujetos que recibieron glimepirida. Además, en el grupo de participantes mayores de 65 años, menos pacientes (10 veces) experimentaron un evento de hipoglucemia entre los grupos de vildagliptina y glimepirida.
El peso no se modificó en las 52 semanas de tratamiento con vildagliptina, pero aumentó 1.56 kg con glimepirida. Además, los niveles de triglicéridos y colesterol total disminuyeron significativamente con vildagliptina pero no lo hicieron con glimepirida.
Durante las 52 semanas se informó un evento adverso o más en el 74.5% y 81.1% de los pacientes tratados con vildagliptina y glimepirida, respectivamente. El perfil de seguridad de vildagliptina fue similar al de glimepirida, con excepción de la mayor frecuencia de eventos de hipoglucemia con la segunda. La incidencia de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares fue de 0.9% entre los pacientes tratados con vildagliptina y 1.6% en los que recibieron glimepirida.

Discusión y conclusión

La administración de 50 mg de vildagliptina dos veces por día, en combinación con metformina, no resultó inferior a la glimepirida (en dosis promedio 4.5 mg/día) luego de 52 semanas de tratamiento. Además, la combinación de vildagliptina y metformina no promovió el aumento de peso y ofreció ventajas claras en términos de la reducción de la incidencia de hipoglucemia. Los autores señalan que, por lo tanto, vildagliptina representa una opción terapéutica interesante en pacientes con DBT2 que no logran la meta de HbA1c con la monoterapia con metformina, en particular aquellos con hiperglucemia leve, e individuos de mayor edad, más susceptibles a los episodios de hipoglucemia.
Los investigadores agregan que el presente estudio demostró que vildagliptina tiene un perfil favorable de eventos adversos con respecto a la hipoglucemia. Más aún, esto se observó incluso en la subpoblación de mayor edad y en los participantes con una meta de HbA1c < 7%, ambos grupos con mayor riesgo de hipoglucemia. Además, menos pacientes en el grupo de vildagliptina experimentaron eventos cardiovasculares y cerebrovasculares respecto de los sujetos tratados con glimepirida. Estos resultados fueron similares a los de otro análisis que demostró un perfil cardiovascular favorable con vildagliptina frente a placebo y todos los comparadores.
Los autores concluyen que vildagliptina presenta eficacia considerable con los beneficios adicionales de mucho menor riesgo de hipoglucemia y ausencia de aumento de peso, lo que la convierte en una alternativa promisoria a las SU y TZD como terapia complementaria de la metformina en pacientes diabéticos.

Ref : ENDO, CLMED, FARMA, GLUCEMIX.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología - Farmacología