Comparación entre Dos Estrategias Terapéuticas en Enfermos con Diabetes Tipo 2 Mal Controlada

• AUTOR : Filozof C, Schwartz S y Foley JE
• TITULO ORIGINAL : Effect of Vildagliptin as Add-on Therapy to a Low-Dose Metformin
• CITA : World Journal of Diabetes 1(1):19-26, Mar 2010
• MICRO : En los pacientes con diabetes tipo 2 mal controlada con metformina, el agregado de vildagliptina se asocia con mejor control metabólico y menor incidencia de efectos adversos gastrointestinales, respecto del incremento de la dosis de metformina.

Introducción

En los enfermos con diabetes tipo 2, la metformina es el hipoglucemiante de elección debido a su eficacia y al bajo riesgo de hipoglucemia; además, la metformina no induce cambios en el peso corporal. Asimismo, en el UK Prospective Diabetes Study, la metformina mejoró la evolución cardiovascular en los enfermos diabéticos con sobrepeso. Sin embargo, los efectos adversos gastrointestinales frecuentes suelen motivar la interrupción de la terapia. La reducción de la dosis parece una alternativa eficaz para disminuir la incidencia de manifestaciones gastrointestinales.

La vildagliptina es un inhibidor selectivo de la dipeptidil peptidasa-4 que mejora la función de las células de los islotes pancreáticos. El fármaco también inhibe la producción hepática de glucosa durante la ingesta y en el período nocturno. En al menos un estudio, la vildagliptina mejoró la sensibilidad a la insulina.

La combinación de drogas con mecanismos de acción complementarios o sinérgicos parece especialmente útil para lograr las cifras adecuadas de la glucemia. En este sentido, la combinación de vildagliptina y metformina sería particularmente favorable. En un estudio, la utilización simultánea de estos fármacos se asoció con niveles más altos de péptido 1 similar al glucagón (GLP-1). En cambio, en ausencia de vildagliptina, el tratamiento exclusivo con metformina no se asoció con cambios en la actividad plasmática de la DPP-4 ni en los niveles del GLP-1 o del GIP. En los estudios clínicos, el agregado de vildagliptina al tratamiento con metformina mejoró la glucemia en ayunas y los niveles de la hemoglobina glucosilada (HbA1c); los efectos beneficiosos no se asociaron con el incremento del peso o con el aumento en la incidencia de hipoglucemia.

En el presente estudio se comparó la eficacia y la seguridad del agregado de vildagliptina (100 mg por día) al tratamiento con dosis bajas de metformina (500 mg dos veces por día), respecto del aumento de la dosis de metformina, en enfermos con diabetes tipo 2 y glucemia mal controlada.

Pacientes y métodos

Fueron incluidos hombres y mujeres de 18 a 78 años, con niveles de HbA1c de 6.5% a 9%, glucemia en ayunas < 270 mg/dl e índice de masa corporal (IMC) de 22 a 45 kg/m2, tratados con 850 mg a 1 000 mg diarios de metformina, durante los 2 meses previos al estudio, como mínimo. Fueron excluidos los enfermos con complicaciones diabéticas graves, infecciones agudas, infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable o cirugía de derivación coronaria en los 6 meses anteriores, entre otros criterios de exclusión.

El tratamiento se interrumpió en ausencia de eficacia terapéutica (glucemia en ayunas > 240 mg/dl), después de las 12 semanas, en los enfermos con agravamiento de la hiperglucemia y en los pacientes con efectos adversos clínicos o bioquímicos.

El estudio tuvo una duración de 24 semanas; los enfermos recibieron inicialmente 500 mg de metformina, dos veces por día, en forma abierta, durante 4 semanas; posteriormente, fueron asignados aleatoriamente a recibir vildagliptina, en dosis de 100 mg diarios, más 500 mg metformina, dos veces por día, o metformina, en dosis crecientes, hasta 1 000 mg, dos veces por día. Los enfermos que presentaron síntomas gastrointestinales pudieron reducir la dosis de metformina; durante la investigación no se permitió el uso de otros agentes hipoglucemiantes. La eficacia y la tolerabilidad se determinaron a las 24 semanas de terapia.

El criterio principal de valoración fue el cambio en los niveles de la HbA1c, en tanto que los criterios secundarios consistieron en las modificaciones en la glucemia en ayunas y en el peso corporal y la tolerabilidad gastrointestinal. También se analizaron las modificaciones en los signos vitales en los parámetros bioquímicos y en el electrocardiograma. Los efectos adversos fueron revisados por comités independientes.

Para el criterio principal de valoración se consideró, en primer lugar, la ausencia de inferioridad, con un margen de 0.4%, en relación con la concentración de la HbA1c en la semana 24 o en la visita final; para ello se utilizaron modelos ANCOVA. En caso de comprobarse la falta de inferioridad se realizaron pruebas para conocer la superioridad del tratamiento combinado de vildagliptina más metformina, respecto de la terapia con metformina; los análisis se realizaron en la población por intención de tratar y en la población por protocolo (ITT y PP, respectivamente). Los cambios en la glucemia en ayunas y en el peso corporal se analizaron con modelos ANCOVA. La incidencia de enfermos con al menos un efecto gastrointestinal se analizó con pruebas de chi al cuadrado.

Resultados

La muestra estuvo integrada por 914 pacientes que fueron asignados a 100 mg por día vildagliptina más 500 mg de metformina dos veces por día (V/M; n = 456) o a la monoterapia con metformina (n = 458), en dosis de hasta 1 000 mg, dos veces por día (dosis final promedio de 1 984 mg diarios). El 87.3% de los participantes completó la investigación. Los índices de interrupción prematura fueron del 14.4% en el grupo asignado a metformina sola y del 11% en el grupo de V/M.

Las características demográficas fueron similares en los enfermos de los dos grupos. En la población ITT, el cambio promedio en los niveles de la HbA1c en la semana 24 fue de -0.51% en el grupo de V/M (niveles basales de 7.4%) y de -0.37% en el grupo de metformina sola (concentración basal de 7.3%). La diferencia promedio entre los dos grupos fue de -0.14% (intervalo de confianza del 95%: -0.24% a -0.05%). La prueba de superioridad demostró una eficacia significativamente mayor para el tratamiento con V/M, respecto de la monoterapia con metformina (p = 0.002). En la población PP se obtuvieron los mismos resultados.

Si bien los niveles basales de la HbA1c fueron similares en los dos grupos, la concentración fue considerablemente más baja en los enfermos asignados a la terapia combinada, en todos los momentos de valoración. Al considerar los niveles basales, según las categorías establecidas de antemano, las modificaciones fueron más importantes en los enfermos tratados con V/M, respecto de los pacientes que recibieron sólo metformina. En los dos grupos de terapia, los enfermos con niveles basales más altos de HbA1c (> 8%) presentaron reducciones más importantes, en comparación con los sujetos con una concentración basal < 8%; las variaciones fueron de -0.65% y -0.51%, en promedio, en los pacientes que recibieron V/M en el primer caso y de -0.46% y -0.31% en el mismo orden, en los sujetos con niveles basales de 8% o más bajos. En ambos grupos de terapia, los pacientes con IMC basal < 30 kg/m2 presentaron variaciones más importantes de la HbA1c (grupo de V/M: -0.51%; grupo de metformina: -0.41%), en comparación con las modificaciones observadas en los individuos obesos (grupo de V/M: -0.49% y grupo de monoterapia con metformina: -0.29%). Los cambios en los niveles de la HbA1c fueron similares en los enfermos de menos de 65 años y en los pacientes de 65 años o más.

El 49.5% y 43.5% de los pacientes asignados a V/M y metformina, respectivamente, lograron cifras de HbA1c < 7% (p = 0.154); en el mismo orden, el 53.8% y 41.2% alcanzaron valores de 6.5% o más bajos. Las reducciones numéricas en la glucemia en ayunas fueron más importantes en los pacientes asignados a V/M, respecto de los enfermos tratados únicamente con metformina (-0.77 mmol/l y -0.59 mmol/l; p = 0.07). En todos los participantes, el tratamiento se asoció con la reducción del peso corporal; sin embargo, el descenso del peso fue más importante en los enfermos asignados a V/M (-1.35 kg), en comparación con los pacientes tratados con metformina sola (-0.62 kg; p < 0.001).

La frecuencia global de efectos adversos fue similar en los dos grupos (48.2% y 51.7% en los pacientes del grupo de V/M y metformina, respectivamente). Los efectos adversos más comunes (incidencia de 2% o más alta) en ambos grupos fueron la diarrea y las cefaleas. Aunque la frecuencia de efectos adversos por sistemas fue similar en ambos grupos, la incidencia de manifestaciones gastrointestinales fue sustancialmente más alta en los sujetos que recibieron metformina sola (21%), en comparación con los enfermos tratados con V/M (15.4%; p = 0.032).

La incidencia de efectos adversos graves y de efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento fue baja y similar en los dos grupos. Cuatro pacientes tratados con metformina presentaron dolor abdominal grave (n = 2) o diarrea (n = 2) que ocasionaron el cese de la terapia; ningún enfermo tratado con V/M presentó estas complicaciones. La incidencia de efectos adversos clínicamente relevantes fue similar en ambos grupos (1.3% y 1.1% en los grupos de terapia combinada y de monoterapia, respectivamente). Tres pacientes tratados con V/M presentaron hemorragia gastrointestinal e insuficiencia renal (n = 2 y n = 1, respectivamente); un paciente tratado con metformina únicamente presentó angioedema. Las manifestaciones colaterales restantes fueron similares en los dos grupos. Un enfermo de cada grupo presentó un episodio de hipoglucemia de grado 1; ninguno de estos eventos motivó la interrupción del tratamiento.

Discusión y conclusión

En un estudio anterior, el agregado de vildagliptina a la terapia con metformina, en pacientes con control metabólico inadecuado, se asoció con reducciones de la HbA1c de aproximadamente el 1%, respecto de la monoterapia exclusiva con metformina. En otro trabajo, la terapia con V/M indujo cambios en los niveles de la HbA1c, equivalentes a los que se lograron con metformina más tiazolidindionas. Sin embargo, en ambas investigaciones, los niveles basales de la HbA1c fueron cercanos a 8.5%. En una investigación, la combinación de vildagliptina y dosis bajas de metformina (1 000 mg por día) fue superior en eficacia al tratamiento con dosis altas de metformina, en pacientes con niveles basales de HbA1c de aproximadamente 8.7%.

Por lo tanto, los hallazgos en conjunto sugieren que el tratamiento temprano más intensivo puede ser necesario en algunos enfermos, incluso en aquellos con niveles basales relativamente bajos de HbA1c. En el presente estudio, el agregado de vildagliptina (100 mg por día) a la terapia con dosis bajas de metformina (500 mg dos veces por día) se asoció con reducciones más importantes en los niveles de la HbA1c. Asimismo, un porcentaje considerablemente mayor de enfermos asignados al tratamiento combinado logró valores de HbA1c de 6.5% o menos, sin que se incrementara el riesgo de hipoglucemias.

En el presente trabajo, la incidencia de efectos adversos gastrointestinales (diarrea, náuseas y dolor abdominal) fue más baja en los enfermos asignados a V/M, en comparación con los pacientes que recibieron hasta 2 000 mg de metformina por día. Este hallazgo es sumamente importante, ya que en la práctica la dosis de metformina suele aumentarse hasta 2 g y 3 g diarios, dosis que con mucha frecuencia se asocian con efectos adversos gastrointestinales que pueden, ocasionalmente, motivar la falta de adhesión al tratamiento. En algunos trabajos, la frecuencia de manifestaciones gastrointestinales se vinculó directamente con la dosis; los incrementos graduales de la dosis explicarían por qué este hallazgo no fue referido por todos los grupos.

En conclusión, en los enfermos con diabetes tipo 2, sin control metabólico apropiado con el tratamiento con 1 000 mg diarios de metformina, el agregado de 100 mg por día de vildagliptina se asocia con reducciones más importantes de los niveles de la HbA1c y con disminución del riesgo de efectos adversos gastrointestinales. Por lo tanto, concluyen los expertos, el agregado temprano de vildagliptina al tratamiento con dosis submáximas de metformina parece ofrecer determinadas ventajas, en comparación con el incremento de la dosis de este último fármaco, en términos de la eficacia y del perfil de seguridad. La terapia combinada no aumentó el riesgo de episodios de hipoglucemia ni indujo incremento de peso.

Ref : ENDO, CLMED, GLUCEMIX MET.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología