Comparación entre la Sales Ferrosas y el Complejo Hierro (III)-Hidróxido de Polimaltosa para el Tratamiento de la Deficiencia de Hierro

• AUTOR: Geisser P
• TITULO ORIGINAL: Safety and Efficacy of Iron (III)-Hydroxide Polymaltose Complex
• CITA: Arzneimittel Forschung (Drug Research) 57(6A):439-452, 2007
• MICRO: El complejo hierro(III)-hidróxido de polimaltosa es superior a las sales ferrosas, dado que presenta igual eficacia pero tiene un perfil de seguridad superior.

Introducción

El hombre y la mujer promedio tienen 2 100 mg y 1 350 mg, respectivamente, de hierro en la circulación. Además de la presencia en los glóbulos rojos circulantes, la mayor parte del hierro también se encuentra en forma de depósitos -como ferritina y hemosiderina-, y sólo entre 200 y 400 mg se hallan en la mioglobina y en enzimas con grupo hemo o sin él.

La dieta diaria promedio contiene 10 a 15 mg de hierro, de los cuales se absorbe el 10%, y aproximadamente 1 mg/día se pierde mediante exfoliación de la piel y mucosas, en tanto que las pérdidas menstruales representan en promedio 0.7 mg/diarios de hierro. El equilibrio de absorción y pérdida de hierro es de 1 mg/día.

La anemia ferropénica (AF) afecta a más de 750 millones de individuos y puede alterar el desarrollo psicomotor en lactantes y niños pequeños, con efectos a largo plazo sobre la función cognitiva. La anemia durante el embarazo se asocia con aumento de la frecuencia de bajo peso al nacer, prematuridad y mortalidad perinatal. En particular, 3 grupos presentan riesgo de AF: los niños pequeños (en especial, en países en desarrollo, con una prevalencia de AF de hasta 63%), las mujeres jóvenes en edad fértil (70% de prevalencia, aun en poblaciones bien alimentadas) y las embarazadas (en las que el requerimiento de hierro aumenta de 0.8 a 7.5 mg/día).

La AF presenta una rápida respuesta a la terapia con hierro por vía oral y se encuentran disponibles varias preparaciones de sales de hierro, eficaces y económicas. Sus efectos colaterales incluyen náuseas, vómitos, cólicos abdominales, constipación y diarrea. La administración junto con los alimentos mejora la tolerabilidad pero reduce la biodisponibilidad. Las sobredosis se asocian con potencial toxicidad, lo que se relacionó con varias defunciones en los EE.UU., en especial en niños.

Las sales ferrosas -sobre todo el sulfato ferroso (SF)- no cumplen los criterios de la terapia ideal. El SF es altamente tóxico, muestra interacciones con los alimentos y otros fármacos y provoca efectos adversos gastrointestinales (GI) en hasta el 40% de los pacientes. Además, conduce a elevados niveles de hierro no unido a la transferrina (non-transferrin bound iron), lo que se ha asociado con estrés oxidativo.

El complejo hierro(III)-hidróxido de polimaltosa (IPC [iron polymaltose complex]) fue elaborado para proveer una terapia eficaz y bien tolerada por vía oral, con buena biodisponibilidad, sin interacciones con alimentos u otros fármacos y excelente tolerabilidad y seguridad a largo plazo.

Química del IPC

El IPC Hw 6 400 es un complejo macromolecular constituido por oxihidróxido férrico polinuclear y grupos de polisacáridos, con un peso molecular de 52 300 Dalton. Es altamente hidrosoluble en un amplio intervalo de pH (1-14) y, a diferencia de las sales férricas simples, no precipita en medio alcalino. Respecto de otros IPC, el Hw 6 400 es soluble en agua a temperatura ambiente y no precipita cuando se agrega ácido clorhídrico; tampoco reacciona in vitro a pH 3 a 8 con agentes quelantes de alimentos -ácido fítico- o drogas con grupos fenólicos (tetraciclina). El IPC tiene un potencial de reducción de -332 mV, lo que asegura que no disminuya en líquidos biológicos y, por lo tanto, no cause estrés oxidativo.

Toxicología

En comparación con las sales ferrosas, el IPC no es tóxico con valores de DL50 en animales 10 veces mayores que las del sulfato ferroso.

Información clínica

Farmacocinética y farmacodinamia

El perfil farmacocinético del hierro de IPC es bastante diferente del de las sales ferrosas. En las primeras 6 horas se detecta un incremento muy ligero de la concentración sérica de hierro. En ratas, esta concentración aumenta luego en forma continua, con un máximo después de 24 horas. La biodisponibilidad incluye la tasa y el grado en que una sustancia activa se absorbe y se torna disponible en el sitio de acción. En el caso del hierro, son los glóbulos rojos y no la sangre, por lo que el área bajo la curva y la concentración máxima sólo representan una proporción pequeña de la cantidad total transferida al sitio de acción.

Jacobs y colaboradores midieron la incorporación de hierro a la hemoglobina (Hb) desde el IPC y el SF mediante una técnica isotópica doble. No se observó diferencia entre las preparaciones con una dosis de 50 mg de hierro. La toma junto con los alimentos redujo de manera sustancial la biodisponibilidad del hierro para FeSO4 pero no para IPC. Este complejo difiere de otras preparaciones de hierro en los que su absorción aumenta más de lo que disminuye por la presencia de alimentos.

Interacciones farmacológicas

Diversos estudios mostraron que el IPC no presenta interacción significativa con los alimentos, los componentes alimentarios o las drogas, con excepción del ácido ascórbico, que muestra una tendencia a incrementar la absorción de hierro sin reducción mensurable de Fe +++ a Fe ++ a niveles de pH > 3. No se han informado reacciones con agentes quelantes de hierro, como los compuestos con fenol.

Estudios clínicos

En un estudio controlado con placebo de 6 meses, 48 hombres con ferritina sérica ≤ 30 µg/l fueron aleatorizados a IPC (con 200 mg de hierro) más placebo de FeSO4, a FeSO4 microencapsulado (180 mg de hierro) más placebo de IPC, o placebo de ambos. A los 6 meses, la ferritina aumentó en forma significativa 2.2 veces en el grupo de FeSO4 y 1.3 veces con IPC. La ferritina eritrocitaria -un mejor indicador de depósitos de hierro- aumentó en forma similar con ambos tratamientos, en tanto que la Hb se incrementó 1% con FeSO4 y 2.2% con IPC.

Jacobs y colaboradores evaluaron el efecto de la terapia con hierro en 159 donantes de sangre con AF, asignados al azar a 60 mg de hierro 2 veces por día (x 2) como FeSO4 (grupo 1), a 100 mg de hierro x 1 como IPC (grupo 2) o 100 mg de hierro x 2 como IPC (grupo 3). Ambos grupos de IPC ingirieron las tabletas con las comidas. A las 12 semanas, el 80% de los sujetos de los grupos 1 y 3 alcanzaron niveles normales de Hb, frente al 50% en el grupo 2. En los grupos 1 y 3, la proporción de sujetos en los que se normalizó el porcentaje de saturación de la transferrina fue significativamente mayor que en el grupo 2. En los 3 grupos se presentaron náuseas y vómitos, pero en mayor medida en el grupo de SF. El tratamiento debió interrumpirse en 20% de los casos tratados con SF pero en ningún participante de los que recibieron IPC. La incidencia de eventos adversos (EA) GI leves fue similar en ambos grupos de IPC.

En un estudio de 104 pacientes con AF en el contexto de la práctica diaria, se comparó una dosis diaria de 200 mg de hierro como IPC (tabletas masticables) administrada con el desayuno y la cena, con 180 mg de hierro como FeSO4 (60 mg x 3, 30 minutos antes de las comidas). El análisis con intención de tratar demostró aumentos significativamente mayores de la Hb en ambos grupos a las 3 semanas y entre las 6 y 9 semanas. Los niveles de Hb fueron sustancialmente superiores en el grupo FeSO4 a las 3 y 6 semanas, pero no se observaron diferencias entre los grupos a las 9 semanas. Se obtuvieron resultados similares respecto del hematocrito, el recuento de eritrocitos y los índices hematimétricos. Cinco pacientes tratados con SF y 3 de los que recibieron IPC debieron interrumpir el tratamiento por EA (la mayoría, GI).

Otro estudio aleatorizado que incluyó a 143 dadores de sangre comparó IPC y FeSO4 para el tratamiento de AF. Ambas preparaciones se administraron en dosis de 100 mg x 2. Los niveles de Hb aumentaron en grado similar en los 2 grupos. Los autores observaron que los niveles séricos de ferritina fueron mayores con la sal ferrosa, lo que podría indicar estrés oxidativo.

Sas y colaboradores compararon los efectos de IPC, SF y fumarato ferroso + ácido fólico + vitamina B12 en 60 mujeres con AF. Los 3 grupos presentaron aumentos similares de Hb, recuento eritrocitario y hematocrito a las 12 semanas.

El estudio aleatorizado y a doble ciego de Schmidt y colaboradores se realizó en 30 niños entre 24 y 81 meses con déficit de hierro con anemia o sin ella. Los participantes recibieron jarabe de IPC o SF en una dosis de 4 mg/kg entre las comidas, durante 2 meses. La Hb aumentó de manera significativa en ambos grupos. A pesar de la administración entre comidas, ambos tratamientos lograron un incremento satisfactorio de la Hb y la ferritina sérica. En el 30% de los pacientes del grupo de SF aparecieron manchas en los dientes, pero no en aquellos que recibieron IPC. Ninguno de los productos tuvo impacto negativo sobre el incremento del peso.

En un estudio aleatorizado y a doble ciego similar, 49 lactantes entre 6 y 40 meses con AF fueron asignados al azar a IPC o SF durante 60 días, en una dosis diaria de 4 mg/kg de hierro elemental. Ambos tratamientos mejoraron los parámetros hematológicos. Luego de 2 meses de tratamiento, el IPC presentó eficacia similar al SF.

Combinaciones de hierro y ácido fólico

El IPC se ha utilizado en combinación con ácido fólico en mujeres embarazadas. Geisser y colaboradores compararon 3 preparaciones de hierro + folato en un estudio aleatorizado en mujeres embarazadas con deficiencia de hierro. Los criterios de valoración abarcaron Hb y hematocrito, eritrocitos, volumen corpuscular medio, ferritina y hierro sérico. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en estos criterios entre los grupos.

Beruti y colaboradores administraron IPC y ácido fólico a 30 mujeres embarazadas con anemia con deficiencia mixta de hierro y folato (Hb < 100 mg/dl, hematocrito < 35%, ácido fólico plasmático < 5 ng/ml) durante el tercer trimestre. Se utilizó una preparación de 100 mg de hierro como IPC en combinación con 0.5 mg de ácido fólico y 0.2 mg de cianocobalamina, 2 veces por día, durante 10 días y, luego, 1 vez por día durante 20 días más. Se observaron aumentos significativos de Hb, hematocrito, ácido fólico y recuento de eritrocitos.

Seguridad

Las comparaciones entre IPC y la sal de hierro clásica mostraron incidencia y gravedad de EA similar o inferior frente a las sales ferrosas. Esta menor incidencia y gravedad fueron particularmente evidentes respecto de las náuseas, los vómitos y la pirosis, mientras que la diferencia no fue tan aparente respecto de la diarrea, aunque ésta fue relativamente infrecuente. La menor incidencia de síntomas GI superiores -causa principal de mala adhesión al tratamiento con sales ferrosas- puede representar una ventaja para el IPC. En varios estudios clínicos, la interrupción temprana del tratamiento debido a EA fue menos frecuente con IPC que con las preparaciones de sales ferrosas. Por lo tanto, la adhesión de los pacientes puede ser superior con IPC que con el tratamiento clásico de hierro.

Tuomainen y colaboradores demostraron que la susceptibilidad de lipoproteínas de baja y muy baja densidad a la oxidación aumentó con SF 8.8% frente a placebo y 12.8% frente a IPC.

Conclusiones

Varios estudios demostraron que el IPC presenta un efecto significativo sobre el criterio de valoración de la terapia con hierro, es decir, formación de Hb o restauración de los depósitos de hierro en lactantes, niños y adultos. Además, tendría un inicio de acción algo más lento que las sales ferrosas clásicas. Sin embargo, el estudio más reciente, realizado por Jacobs y colaboradores, no mostró diferencia en ningún punto de tiempo. Además, luego de 3 meses de tratamiento, los efectos resultaron similares. Los estudios de dosis sugieren que una dosis diaria de 100 mg x 2 es más eficaz que 100 mg, sin aumento de EA.

La biodisponibilidad del IPC aumenta si se ingiere junto con los alimentos. Este complejo está indicado como terapia oral de hierro para el tratamiento de cualquier tipo de deficiencia de hierro, como la AF, la depleción de depósitos de hierro o la prevención de AF durante el embarazo y la lactancia.

El IPC suele ser bien tolerado y parece provocar significativamente menos trastornos GI que las sales ferrosas. En la mayoría de los estudios clínicos, tanto la incidencia como la gravedad de los EA han sido inferiores con IPC respecto de SF. El IPC también es más seguro en caso de sobredosis accidental y no se han informado fallecimientos. Los estudios más recientes sugieren que el SF puede asociarse con estrés oxidativo, pero esto no parece aplicarse al IPC.

El autor concluye que el IPC es superior a las sales ferrosas, dado que presenta igual eficacia pero tiene un mejor perfil de seguridad.

Especialidad: Bibliografía