Comparación entre los análogos de la GnRH en la estimulación ovárica para la fertilización in vitro

• AUTOR: Tarlatzis B, Kolibianakis E
• TITULO ORIGINAL: GnRH Agonists vs Antagonists
• CITA: Best Practice & Research Clinical Obstetrics & Gynaecology 21(1):57-65, Feb 2007

 

Introducción

Los agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) se introdujeron en la estimulación ovárica para la fertilización in vitro (FIV) a fin de suprimir el pico prematuro de hormona luteinizante (LH). El uso de agonistas de GnRH se asoció con tasas aumentadas de embarazo, aunque también con diversas desventajas. Recientemente, se elaboraron antagonistas de la GnRH que no provocan efectos adversos, caracterizados por un comienzo inmediato de acción y un período más corto de administración. En este estudio se analizaron los mecanismos de acción de los análogos de la GnRH (agonistas y antagonistas de la GnRH), así como sus ventajas y desventajas.

Mecanismos de acción de los análogos de la GnRH

Los agonistas de la GnRH se unen a los receptores hipofisarios e inducen la liberación de grandes cantidades de hormona foliculoestimulante (FSH) y LH (efecto de exacerbación) y un incremento del número de receptores de GnRH (upregulation). Sin embargo, después del uso prolongado, se produce la internalización del complejo receptor-agonista de la GnRH, que se acompaña por una disminución en el número de receptores de la GnRH (downregulation). En consecuencia, la hipófisis se vuelve refractaria al estímulo de la GnRH, lo que lleva a una disminución en las gonadotrofinas circulantes. Además de la supresión del pico prematuro de la LH, las ventajas asociadas con el uso de los agonistas de la GnRH son la recuperación de más complejos cumulus oophorus-ovocitos y, por consiguiente, la disponibilidad de más embriones para la transferencia y criopreservación.

Los antagonistas de la GnRH son más complejos que los agonistas y actúan mediante un mecanismo completamente diferente para inhibir la secreción de las gonadotrofinas. Se unen competitivamente a los receptores de la GnRH, lo cual evita la acción de los pulsos endógenos de GnRH sobre la hipófisis. La secreción de gonadotrofinas disminuye dentro de las horas de la administración de los antagonistas y no se produce un efecto de exacerbación. La interrupción del tratamiento con los antagonistas de la GnRH produce una recuperación rápida y predecible del eje hipófiso-gonadal, ya que el sistema de receptores de la hipófisis permanece intacto. A diferencia de los agonistas de la GnRH, el tratamiento con antagonistas es altamente dependiente de la dosis y depende del equilibrio entre la GnRH endógena y el antagonista administrado. Casi inmediatamente después de que los antagonistas de la GnRH ingresan en la circulación, cualquier folículo o cuerpo lúteo presente puede afectarse en forma adversa, mientras que el sangrado uterino se espera que se produzca dentro de las 48 horas. Dentro de las 6-8 horas de la administración, cualquier pico inminente de la LH es bloqueado.

Desventajas de los agonistas de la GnRH

El uso de los agonistas de la GnRH tiene diversas desventajas, como un incremento inicial no deseado en la secreción de gonadotrofinas (efecto de exacerbación) y un período extenso de tratamiento antes de la desensibilización. Esto se refleja no sólo por los aumentos de los costos de tratamiento, sino también por la exposición hormonal prolongada, asociado con síntomas menopáusicos inducidos por la supresión de las gonadotrofinas. Luego de la suspensión de la terapia con agonistas de la GnRH, la respuesta de la hipófisis no se restaura enseguida, lo que complica la fase luteínica de soporte. Además, no es infrecuente la aparición del síndrome de hiperestimulación ovárica con estos agentes. Se propuso la utilización de protocolos cortos u ultracortos para simplificar el tratamiento y mejorar los resultados de la FIV, pero las tasas de embarazo logrados no fueron tan altas como las obtenidas con los protocolos de terapia prolongados.

Ventajas de los antagonistas de la GnRH

Las continuas modificaciones de la estructura química de los antagonistas de la GnRH llevaron a la elaboración de dos moléculas libres de los efectos adversos histamínicos de los antagonistas de la GnRH de primera generación, que impedían su uso en las técnicas de reproducción asistida (TRA), y capaces de causar la disminución de las gonadotrofinas endógenas: el ganirelix y el cetrorelix. Ambos compuestos parecen suprimir las gonadotrofinas y son eficaces dentro de las 4-8 horas de su administración. La mediana de la vida media terminal de 0.25 mg del cetrorelix es de 5 horas después de una dosis única y de 20 horas luego de dosis múltiples. La vida media de eliminación del ganirelix después de dosis múltiples de 0.25 mg es de 13 horas.

Los ensayos clínicos en fase I con los antagonistas de tercera generación demostraron que las gonadotrofinas pueden suprimirse por dosis únicas o múltiples de los antagonistas de la GnRH y que el pico de LH puede posponerse son eficacia. No se informaron reacciones adversas sistémicas, a diferencia de lo observado con los antagonistas de la GnRH de primera generación.

Se elaboraron dos protocolos de administración con dosis únicas o múltiples. Ambos esquemas permitieron la administración de los antagonistas durante la fase folicular tardía. En el protocolo con dosis múltiples, el antagonista se administró continuamente hasta el día de la administración de gonadotrofina coriónica humana (hCG) que se inició 5 días después de la estimulación con gonadotrofinas. La dosis mínima para evitar la aparición del pico prematuro de LH fue de 0.25 mg. En el protocolo con dosis únicas, se demostró que la administración de una dosis de 3 mg de un antagonista de la GnRH el día 7 del ciclo menstrual con una respuesta ovárica adecuada evitó la aparición del pico prematuro de LH. El cetrorelix en dosis de 0.25 mg/día puede suministrarse si la administración de hCG se retrasó en más de 4 días a partir de una dosis única del antagonista, que se consideró el período protegido para la aparición del pico prematuro de LH.

Ventajas y desventajas de los antagonistas de la GnRH

Una de las ventajas de los antagonistas de la GnRH es su acción inmediata, lo cual permite su administración sólo cuando hay un riesgo de aparición del pico de LH. Esto los diferencia de los agonistas de la GnRH, en los que la regulación en menos (downregulation) de la función hipofisaria sólo ocurre después de 7-10 días. Además, a diferencia de los agonistas de la GnRH, la administración de antagonistas de la GnRH no produce un estímulo agudo de la secreción de las gonadotrofinas y esteroides. No se produce formación de quistes con los antagonistas de la GnRH, lo cual no es infrecuente con los agonistas de la GnRH. Con los antagonistas de la GnRH, que se emplean en la fase folicular media, se evita la administración inadvertida a comienzos del embarazo, lo cual es posible con los protocolos largos con los agonistas de la GnRH durante la fase luteínica. Se indicó que la planificación del ciclo es más difícil con los antagonistas de la GnRH, ya que el inicio de la estimulación depende de la aparición de la menstruación. Sin embargo, la planificación del ciclo es factible con estos antagonistas mediante el pretratamiento con anticonceptivos orales. Las ventajas asociadas con los antagonistas de la GnRH indican un futuro promisorio para su empleo en la FIV. No obstante, a fin de que su uso gane aceptación para la estimulación ovárica para las TRA, estas ventajas necesitan acompañarse de la obtención de una probabilidad de embarazo al menos igual a la lograda con los agonistas de la GnRH.

Probabilidad de embarazo después de la FIV y su asociación con el tipo de análogo de la GnRH utilizado

Se publicaron tres metaanálisis que se centraron en el logro de un embarazo clínico. Uno de ellos indicó que la tasa de embarazos clínicos y la tasa de embarazos en curso, sobre la base de intención de tratar, no fueron estadísticamente diferentes entre los dos análogos de la GnRH. Este metaanálisis fue criticado por la inclusión de un estudio retrospectivo entre seis ensayos controlados y aleatorizados y por la incorporación de otro en que se utilizó una seudoaleatorización. El segundo metanálisis fue publicado en la base de datos Cochrane Library e incluyó cinco ensayos controlados y aleatorizados en los cuales se utilizó una aleatorización verdadera. El criterio principal de valoración fue la tasa de embarazos clínicos, la cual fue significativamente más baja con los antagonistas de la GnRH en comparación con los agonistas de la GnRH. El tercer metaanálisis, sólo publicado en la forma de resumen y que incluyó 14 ensayos controlados y aleatorizados y resúmenes presentados en los congresos, indicó que no hubo diferencias entre los dos análogos de la GnRH con respecto a la probabilidad de embarazos clínicos, con el análisis de intención de tratar. Las conclusiones diferentes alcanzadas por este último metaanálisis y el segundo pudieron deberse a la muestra más grande analizada o al uso de valores no convencionales alfa y beta (0.01 y 0.1), respectivamente. El metaanálisis más reciente se publicó en 2006, se basó en el análisis de 22 ensayos controlados y aleatorizados, y utilizó la tasa de nacimientos vivos como criterio principal de valoración. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los dos análogos de la GnRH. La tasa de nacimientos vivos fue 2.7 veces más alta con los agonistas de la GnRH que con los antagonistas, pero esta diferencia incluyó el valor de cero. Con respecto a los criterios secundarios de valoración, este metaanálisis sugirió que los antagonistas de la GnRH tuvieron una administración y una duración de la estimulación más cortas. Además, en los protocolos con los antagonistas de la GnRH se observó menor recuperación de complejos cumulus oophorus-ovocitos y una incidencia más baja de internaciones asociadas con el síndrome de hiperestimulación ovárica.

Conclusión

Los antagonistas de la GnRH presentan diversas ventajas en comparación con los agonistas de la GnRH, como su acción inmediata, la flexibilidad de uso, la reversibilidad de la acción luego de su suspensión, la menor duración de la administración, la simplicidad de utilización y la ausencia de efectos adversos. Los beneficios de los antagonistas de la GnRH demostrados en los metanaálisis de ensayos controlados y aleatorizados comprendieron una duración más corta de la estimulación de la FSH, menor incidencia de internaciones debido al síndrome de hiperestimulación ovárica y una diferencia estadísticamente insignificante en la tasa de nacimientos vivos en comparación con los agonistas de la GnRH. Por ende, la probabilidad de un nacimiento vivo por FIV no parece depender del tipo de análogo de la GnRH utilizado.

Según las pruebas actuales, los antagonistas de la GnRH representan una propuesta atractiva en la estimulación ovárica para la FIV y, probablemente, el análogo de primera elección para la downregulation de la hipófisis. Es necesaria la realización de más investigaciones para perfeccionar los protocolos con los antagonistas de la GnRH y brindar datos adicionales comparativos sobre la probabilidad de nacimientos vivos en grupos específicos de pacientes, como en el caso de aquellas con síndrome del ovario poliquístico, endometriosis o escasa reserva ovárica.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología