Comparación entre Tres Agentes Inhibidores Directos de la Trombina para el Tratamiento de la Trombocitopenia Inducida por Heparina

• AUTOR: Dang C, Durkalski V, Nappi J,
• TITULO ORIGINAL: Evaluation of Treatment with Direct Thrombin Inhibitors in Patients with Heparin-Induced Thrombocytopenia
• CITA: Pharmacotherapy 26(4):461-468, Abr 2006
• MICRO : Argatrobán, bivalirudina y lepirudina -los inhibidores directos de la trombina disponibles en los EE.UU.- fueron eficaces como anticoagulantes en la trombocitopenia inducida por heparina o sospecha de ésta. La bivalirudina, la opción menos costosa, sería una alternativa viable, aunque no está aprobada por la FDA para esta indicación.

La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es una reacción inmunológica potencialmente mortal que afecta a entre el 0.5% y 5% de los pacientes tratados con heparina y que está asociada con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas e incidencia de mortalidad elevada (del 17% al 30%). Una vez efectuado el diagnóstico se debe suspender la administración de heparina en todas sus formas. Para el tratamiento de estos pacientes se han empleado inhibidores directos de la trombina (IDT); actualmente se encuentran disponibles argatrobán (AT), bivalirudina (BV) y lepirudina (LP), aunque sólo AT y LP fueron aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de la TIH. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia, seguridad y los costos asociados de la anticoagulación con AT, BV y LP para el tratamiento de pacientes con TIH confirmada o posible.

Material y métodos

El presente trabajo es una revisión retrospectiva cuyo objetivo fue evaluar la utilización de AT, BV y LP en pacientes con TIH diagnosticada clínicamente; en quienes se sospechaba TIH; o en pacientes con antecedentes de ésta que habían requerido anticoagulación. En primer lugar, fueron identificados todos los individuos internados entre el 1 de enero y el 31 de diciembre de 2004 que habían recibido tratamiento con AT, BV o LP. Los criterios de inclusión fueron la edad de 18 años o más y haber recibido anticoagulación con un IDT al menos por 24 horas durante la internación. Fueron excluidos los pacientes que habían recibido este tratamiento sólo para la angioplastia coronaria.

El parámetro principal de valoración fue el tiempo en alcanzar el tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT [activated partial thromboplastin time]) deseado. Los parámetros secundarios fueron la cantidad de mediciones de aPTT/pacientes que estuvieron en intervalos subterapéuticos, terapéuticos y supraterapéuticos; los costos del tratamiento y de los exámenes de laboratorio; la duración del tratamiento; la evolución clínica, incluida la muerte; los casos de amputación de los miembros y de nuevas complicaciones tromboembólicas; y los efectos adversos. Se consideraron efectos adversos a la muerte por cualquier causa, eventos tromboembólicos venosos, trombos cardíacos, eventos intracraneales, sospecha de accidente isquémico transitorio y eventos tromboembólicos arteriales periféricos.

Según las pautas del American College of Chest Physicians (ACCP), el aPTT a alcanzar es de 1.5 a 2.5 por encima de los valores basales para la BV y el LP. No se incluyen recomendaciones para el AT, por lo que se utilizó la información disponible para la prescripción. En estos pacientes se consideró anticoagulación terapéutica cuando el aPTT estaba entre 1.5 y 3 veces sobre el valor de aPTT basal.

Para la definición de hemorragia se utilizaron los criterios del estudio ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q Wave Coronary Events trial). De acuerdo con estos criterios, se consideró sangrado mayor a la hemorragia retroperitoneal, intracraneal e intraocular; a la reducción del nivel de hemoglobina de 3 g/dl o mayor; o a la hemorragia clínicamente evidente que requiriera 2 o más unidades de sangre. El sangrado menor fue definido a partir de cualquier hemorragia significativa no considerada mayor, como epistaxis, hematuria y equimosis. El costo de los medicamentos se obtuvo del promedio del precio al por mayor de cada uno de los agentes en el año 2004. El costo de laboratorio fue el de cada aPTT obtenido.

Resultados

Durante el período de estudio recibieron tratamiento con un IDT 52 pacientes; 15 recibieron AT, 31 BV y 6 LP. Fueron excluidos 2 pacientes del grupo AT, 7 del grupo BV y 1 del grupo LP. De este modo, fueron evaluados 42 pacientes: 13 tratados con AT, 24 con BV y 5 con LP. El promedio de edad de los pacientes que recibieron tratamiento con AT y BV fue de 52 años, y el de los tratados con LP, de 67 años.

En el grupo de AT el número de pacientes con deterioro de la función renal o de la función renal y hepática fue similar (31), mientras que en el grupo de BV la mayoría de los pacientes presentaba deterioro renal y hepático (52). Si bien generalmente el tratamiento con LP se evita en pacientes con insuficiencia renal, la mayoría de los que recibían este tratamiento padecía insuficiencia renal. En casi el 90% de los participantes se midieron por ELISA los anticuerpos contra el complejo heparina-factor plaquetario 4 (H-PF4), en tanto que en el 60% se valoró la liberación de serotonina (SRA), lo que indica un alto grado de sospecha clínica de TIH en estos pacientes. Más del 50% de los participantes que recibieron tratamiento con AT tuvieron anticuerpos positivos para H-PF4; en cambio, la mayoría de los tratados con BV tuvo reacción negativa.

La duración promedio del tratamiento fue para AT de 15.7 días; para BV, de 7 días; y para LP, de 5.2 días. Los aPTT basales fueron similares en los tres grupos. El número promedio de aPTT obtenidos por día fue de 3.74 para el grupo de AT, 3.61 para el de BV y 2.86 para el de LP. Los intervalos objetivos de aPTT fueron similares para todos los agentes evaluados. En 2 pacientes (1 que recibía LP y otro, BV) no se alcanzaron los aPTT deseados durante el período de tratamiento. En aquellos que alcanzaron el objetivo terapéutico, el tiempo para el primer resultado objetivo fue de 14 ± 16.3 horas en el grupo de AT, 8.5 ± 5.9 horas en el de BV y 24 ± 14.1 horas en el grupo de LP, sin que se registrara una diferencia estadísticamente significativa entre los tres tratamientos. La diferencia en el porcentaje promedio de aPTT terapéutico/paciente tampoco fue estadísticamente significativa: 62% para AT, 57% para BV y 29% para LP. El costo promedio del tratamiento por día/paciente fue menor con BV ($ 533) en comparación con AT ($ 884) y LP ($ 1 759); y el costo de laboratorio fue similar. El tiempo promedio de medicación de los pacientes tratados con AT resultó más largo (15.7 días) respecto de los que recibieron BV (7.2 días) o LP (5.2 días).

La incidencia de hemorragia mayor y menor fue similar entre AT y BV, del 62% y 8% con AT y del 58% y 8% con BV, respectivamente; esta tasa fue menor con LP, del 20% para la hemorragia mayor y 0% para la hemorragia menor. El criterio compuesto de evolución clínica -trombosis venosa profunda, infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, amputación del miembro y mortalidad por todas las causas- fue similar entre los grupos.

Discusión

Los pacientes con TIH deben recibir anticoagulación adecuada con IDT para evitar complicaciones tromboembólicas. Es fundamental que el aPTT deseado se alcance rápidamente y que se mantenga dentro del intervalo terapéutico durante el tratamiento. La población de este estudio estuvo constituida fundamentalmente por mujeres caucásicas con edades entre los 50 y 70 años en quienes se sospechó TIH. En general, los pacientes en quienes se inicia tratamiento con AT presentan insuficiencia renal o renal y hepática. No obstante, el uso de este fármaco debería evitarse en pacientes con insuficiencia hepática; además, se prefiere el empleo de LP en pacientes con insuficiencia renal. En teoría, en pacientes con insuficiencia renal y hepática es preferible la utilización de BV. En este estudio, la mayoría de los pacientes que recibieron BV tenían insuficiencia renal y hepática. Cabe destacar que LP, que tiene eliminación renal, se administró a la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal.

Aproximadamente el 39% de los pacientes que recibieron AT tenían insuficiencia hepática además de insuficiencia renal concomitante, lo cual podría llevar a niveles supraterapéuticos de aPTT. Sin embargo, los niveles supraterapéuticos de aPTT fueron comparables en los pacientes que recibieron AT y BV. El 60% de los pacientes que recibieron LP padecían insuficiencia renal, lo que pudo haber contribuido al mayor porcentaje de niveles supraterapéuticos.

Un mayor porcentaje de los pacientes tratados con AT tuvieron anticuerpos H-PF4 positivos en comparación con los tratados con BV y LP, en tanto que la incidencia de SRA positiva fue similar en todos los grupos. Las diferencias en el tiempo en alcanzar el aPTT terapéutico y el porcentaje de aPTT terapéutico no fueron estadísticamente significativas entre los grupos evaluados. La duración del tratamiento difirió entre los grupos, pero esta diferencia estuvo sesgada por los pacientes con internaciones más prolongadas y aquellos con internaciones más breves. Asimismo, la duración de la internación pudo estar influida por factores como la TIH diagnosticada clínicamente, comorbilidades y el estado de los pacientes (cuando se descartó TIH, la heparina se restauró rápidamente).

Los aPTT basales y el aPTT objetivo promedio fueron similares entre los grupos. Si bien no hubo diferencias significativas en la incidencia de hemorragia, la frecuencia de sangrado mayor fue inusualmente elevada, aunque esto pudo estar influido por la definición utilizada de sangrado mayor (cantidades de unidades transfundidas); además, dado que se trató de un estudio retrospectivo, fue difícil establecer si el paciente recibió transfusiones secundarias al procedimiento quirúrgico realizado o a la hemorragia relacionada con tratamiento con IDT. Esto puede explicar que no se haya observado correlación entre los valores supraterapéuticos de aPTT y las complicaciones hemorrágicas o la disminución del nivel de hemoglobina o hematocrito. Por último, el costo promedio del tratamiento fue considerablemente menor con BV que con AT o LP.

Conclusiones

Los IDT argatrobán, bivalirudina y lepirudina disponibles en los EE.UU. fueron eficaces como anticoagulantes para los pacientes con TIH o sospecha de ésta. La mayoría de los pacientes tratados con BV alcanzaron el objetivo terapéutico de aPTT en un tiempo más corto. Además, a partir del precio del tratamiento y de venta al por mayor, la BV tuvo menor costo por día que los otros agentes. Si bien no se encuentra aprobada por la FDA para el tratamiento de la TIH, la BV parece una alternativa viable para el tratamiento anticoagulante; no obstante, son necesarios estudios con mayor cantidad de participantes para determinar su superioridad o equivalencia respecto de los otros agentes.

Especialidad: Bibliografía