Comparan Distintos Tratamientos contra la Neutropenia Febril en Pacientes Oncológicos

• AUTOR : Oztropak N, Piskin N, Ankarali H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Piperacillin-Tazobactam versus Carbapenem Therapy with and without Amikacin as Empirical Treatment of Febrile Neutropenia in Cancer Patients: Results of an Open Randomized Trial at a University Hospital
• CITA : Japanese Journal of Clinical Oncology 40(8):761-767, Abr 2010
• MICRO : El tratamiento con piperacilina/tazobactam y carbapenémicos fue igualmente eficaz como terapia empírica inicial en los pacientes adultos oncológicos con neutropenia febril, con buena tolerabilidad.

Introducción

La neutropenia febril (NF) es la principal causa de morbimortalidad y aumento de los costos en los pacientes oncológicos sometidos a quimioterapia y su riesgo aumenta en relación directa con la duración y la gravedad de la neutropenia. Las infecciones son causa de morbimortalidad en los pacientes con NF, especialmente en aquellos con neutropenia grave y prolongada luego de la quimioterapia intensiva; la fiebre puede ser el único signo de infección. El tratamiento con antibióticos de amplio espectro permitió reducir la mortalidad en los casos de NF. Las normas recomiendan la utilización de cefepima, ceftazidima y carbapenémicos, como monoterapia, o la terapia dual con betalactámicos antipseudomónicos más aminoglucósidos como tratamiento empírico en los pacientes con NF.

La piperacilina es una ureidopenicilina de amplio espectro y el tazobactam, un inhibidor de las betalactamasas activo contra gérmenes grampositivos y la mayoría de los patógenos gramnegativos, como Pseudomonas aeruginosa y anaerobios. Los carbapenémicos (CAR), como el imipenem y el meropenem, son los antibióticos utilizados con mayor frecuencia como monoterapia, eficaces contra gérmenes grampositivos y gramnegativos, y son de elección en las infecciones por bacterias gramnegativas productoras de betalactamasas de espectro extendido.

El objetivo de los autores del presente estudio fue evaluar la eficacia de piperacilina más tazobactam (P + T) en comparación con los CAR, con amikacina o sin ella, en el tratamiento empírico de los pacientes euroasiáticos con NF.

Pacientes y métodos

El estudio prospectivo, aleatorizado, comparativo y de tipo abierto se realizó en un único centro de atención terciaria, un hospital de 350 camas, en Turquía, entre julio de 2006 y enero de 2009. Se incluyeron pacientes oncológicos mayores de 16 años tratados con quimioterapia por neoplasias hematológicas o tumores sólidos y con NF, por lo cual recibieron terapia empírica con P + T o CAR con amikacina o sin ella. Los criterios de inclusión fueron diagnóstico de neoplasias hematológicas o tumores sólidos, edad superior a 16 años, neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos inferior a 500 células/mm3 o un recuento < 1 000 células/mm3 pero que se espera disminuya a < 500 células/mm3 en las 24-48 horas), registro de temperatura axilar de 38º C o más en 2 ocasiones con intervalo de al menos una hora o un registro de 38.5º C o más en una ocasión en 24 horas en ausencia de otra causa de fiebre, ausencia de tratamiento antibiótico en la semana previa y ausencia de alergia a los fármacos en estudio.

Los participantes fueron divididos al azar para recibir P + T (4 g/500 mg cada 6 horas) o un CAR, ambos por vía intravenosa (meropenem en dosis de 1 g cada 8 horas o imipenem en dosis de 500 mg cada 6 horas).

La evaluación de riesgo se realizó según los criterios de la Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC). Se consideró de alto riesgo un índice de 20 o menos, y de bajo riesgo, un índice de 21 o más. En los pacientes de alto riesgo se agregó amikacina en dosis de 1 g/día. Las dosis de antibióticos se ajustaron según la función renal. Se agregaron glucopéptidos (vancomicina o teicoplanina) en caso de que estuviesen indicados. El tratamiento antibiótico continuó por un mínimo de 7 días o al menos 5 días luego del último día de fiebre y se suspendió una vez superada ésta, cuando se alcanzó un recuento absoluto de neutrófilos de 500/mm3 o más y se logró la erradicación microbiológica o clínica de la infección.

Antes del comienzo de la terapia antibiótica se realizó una historia clínica y un examen físico completos, así como estudios de laboratorio (hemograma completo, bioquímica de rutina, hemocultivos, cultivos de orina y esputo o aspirado traqueal, y radiografía de tórax). Se obtuvieron cultivos de otros sitios según el criterio clínico. En caso de fiebre persistente se repitieron los cultivos, así como para documentar la erradicación del patógeno aislado. Durante el episodio febril se realizaron radiografías de tórax y tomografía computarizada o ecografía abdominal. Los pacientes fueron controlados clínicamente y para evaluar la aparición de efectos adversos en forma diaria. Una vez por semana se realizaron hemogramas completos, coagulogramas, bioquímica de rutina y análisis de orina. Los aislamientos bacteriológicos se identificaron por técnicas estándares y la sensibilidad antibiótica se determinó por el método de difusión en disco según las recomendaciones del Clinical Laboratory Standards Institute.

Se definió como infección documentada microbiológicamente (IDM) el aislamiento de 103 UFC/ml; se consideró bacteriemia el aislamiento de un patógeno bacteriano en la sangre. La infección documentada clínicamente (IDC) se definió por la presencia de un foco de infección en el examen físico, pero sin documentación microbiológica, y se consideró fiebre de origen desconocido (FOD) a la ausencia de signos clínicos o aislamiento microbiológico en los episodios febriles.

La respuesta se evaluó durante y al finalizar el tratamiento. Entre los dos grupos terapéuticos se comparó la duración de la fiebre, la neutropenia y la internación, la tasa de mortalidad y la necesidad de modificar la terapia empírica inicial y el requerimiento de tratamiento antifúngico. La terapia empírica inicial se modificó según las pruebas de sensibilidad en los casos de IDM. Ante la persistencia de la fiebre luego de 72 a 96 horas de la terapia antibiótica empírica se agregó amikacina o se procedió a la sustitución del régimen inicial con otro antimicrobiano con actividad frente a Pseudomonas en caso de que ya se estuviese utilizando la amikacina. Se inició la terapia antifúngica luego de la persistencia de fiebre por 4 a 6 días a pesar de la modificación del régimen empírico inicial y según los criterios del European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group y del National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group.

Se consideró fracaso terapéutico la muerte relacionada con la infección, la persistencia de la bacteriemia o la aparición de bacteriemia durante el tratamiento y la persistencia de la fiebre después de 72 a 96 horas.

El objetivo de este estudio fue comparar las tasas de eficacia clínica entre los dos regímenes terapéuticos. La significación estadística de las diferencias entre los grupos se realizó con la prueba de χ2. Se utilizó el análisis de regresión logística múltiple para la determinación de los factores de riesgo de mortalidad.

Resultados

Se analizaron 127 episodios de NF en 84 adultos, 7 de los cuales fueron excluidos por violaciones al protocolo. La respuesta a la terapia se evaluó en 120 episodios (59 en el grupo de P + T, 61 en el grupo de CAR). El uso de amikacina fue similar en cada grupo (8 en el grupo de P + T y 11 en el grupo de CAR). El 70% de los participantes tenía neoplasias hematológicas y el 30% restante, tumores sólidos en ambos grupos; el 17.5% presentaba diabetes. Se diagnosticó mucositis en el 42% de los casos. La mediana de edad de los pacientes fue de 52.79 años (17 a 83 años). La media del índice de riesgo fue de 22.15 (11 a 26). En el grupo de tratamiento de CAR, los índices de MASCC fueron inferiores al grupo tratado con P + T (p = 0.02). El 73.3% de los individuos tuvieron neutropenia grave (recuento absoluto de neutrófilos < 100/mm3) (p = 0.26) y la duración de la neutropenia fue superior a los 21 días en el 27.5% de los casos (p = 0.24). En el grupo tratado con CAR un mayor número de pacientes recibió antibióticos en el último mes (p = 0.0001) y la mayoría fue de alto riesgo (p = 0.018); la quimioterapia previa y las tasas de hospitalización durante el último mes fueron similares en ambos grupos (p = 0.51). Sólo en el 6.7% y el 2.5% de los casos se necesitó ventilación mecánica y nutrición parenteral total, respectivamente (p = 0.07).

Se verificaron 53 (42.2%) episodios de FOD, 34 (28,3%) de IDC y 33 (27.5%) de IDM, sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (p = 0.52). En el grupo de tratamiento con CAR hubo más pacientes con un sitio manifiesto de infección al ingresar (p = 0.03). En 40 episodios se pudo identificar el agente causal: 29 de la sangre, 7 de la orina, 2 del catéter y 2 del esputo. Los patógenos aislados más frecuentemente en la sangre fueron Escherichia coli y P. aeruginosa. Los bacilos gramnegativos (E. coli, Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa y especies de Acinetobacter) se aislaron en 18 personas y los gérmenes grampositivos (Staphylococcus aureus, S. epidermidis), en 11. Se produjeron 29 episodios (24.2%) de infecciones fúngicas, con una tasa del 30.5% en el grupo de P + T y del 18% en el grupo de CAR.

La media de la duración del tratamiento antibiótico fue de 14.8 ± 9.6 días en el grupo de P + T y de 14.7 ± 8.8 días en el grupo de CAR (p = 0.12) y la media para la resolución de la fiebre fue de 5.97 y 4.48 días, respectivamente (p = 0.23). No hubo diferencias significativas entre las tasas de eficacia terapéutica con los diferentes tipos de infecciones. Las tasas de eficacia sin necesidad de modificar el tratamiento fueron del 87.9% en el grupo tratado con P + T y del 75.4% en el grupo de tratamiento con CAR (p = 0.06). Se detectó fracaso terapéutico en 22 episodios (18.3%). La tasa general de respuesta con modificaciones del tratamiento o sin él fue del 80.1% en 97 episodios. Se requirió modificar el tratamiento inicial en el 30.5% de los episodios en el grupo de P + T y en el 13.1% de los episodios en el grupo que recibió CAR (p = 0.02). Fue necesario agregar antibióticos glucopéptidos al tratamiento empírico inicial en el 15.3% de los episodios en el grupo de tratamiento con P + T y en el 44.3% de aquellos que recibieron CAR (p = 0.001), mientras que 18 pacientes fueron asignados a terapia antifúngica (30.5%) y 11 (18%), respectivamente (p = 0.53). La terapia empírica necesitó modificarse más frecuentemente en el grupo de P + T, pero el requerimiento de glucopéptidos fue superior en el grupo tratado con CAR. En el 25% de los enfermos se necesitó terapia con glucopéptidos y antifúngicos (p = 0.17).

Se detectaron reacciones alérgicas cutáneas en 2 pacientes del grupo de P + T, malestar gastrointestinal en 2 sujetos del grupo de CAR y convulsiones en un solo paciente, también de este último grupo.

La tasa de mortalidad general fue del 21.42% (18/84); en los grupos de P + T y de CAR, ésta fue del 14% y del 29.3%, respectivamente (p = 0.08). La mortalidad fue superior en el grupo tratado con CAR en la primera semana de tratamiento (p = 0.05). Las tasas de mortalidad crudas fueron superiores en los pacientes de alto riesgo (p = 0.04) y con neutropenia grave (p = 0.028). Las tasas de mortalidad más altas se observaron en los pacientes con ventilación mecánica o nutrición parenteral total (p = 0.0001). Las tasas de mortalidad también se incrementaron con la duración de la neutropenia (p = 0.03), la modificación de la terapia con la necesidad de incorporar glucopéptidos o antifúngicos (p = 0.007) y la ausencia de respuesta persistente a la terapia empírica (p = 0.0001). En el análisis multivariado, los factores de riesgo de mortalidad fueron la ausencia de respuesta persistente a la terapia empírica, el bajo puntaje en el índice de MASCC y el tratamiento con CAR.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de este estudio demostraron que la terapia con P + T o CAR con amikacina o sin ella fue igualmente eficaz como terapia empírica inicial en los pacientes oncológicos con NF. Las tasas de respuesta fueron similares a las informadas antes. En el grupo de tratamiento de P + T necesitó modificarse la terapia más frecuentemente (p = 0.02), mientras que la necesidad de incorporar glucopéptidos fue más frecuente en el grupo de CAR (p = 0.001) y las infecciones fúngicas fueron más frecuentes en el grupo de P + T (p = 0.05). La tasa de mortalidad cruda fue superior en el grupo de CAR (p = 0.08), pero se describieron ventajas significativas con este grupo de antibióticos con respecto a la mortalidad secundaria a la infección, el fracaso microbiológico y las sobreinfecciones. La tolerabilidad con ambos tratamientos fue buena. La limitación principal del estudio fue el escaso número de participantes. En conclusión, el tratamiento con P + T y CAR fue igualmente eficaz como terapia empírica inicial en los pacientes adultos oncológicos con NF, con buena tolerabilidad.

Especialidad: Bibliografía - Oncología